1990年美国密歇根州立大学的病理学家Dixit在人类脐静脉内皮细胞中发现了一种细胞因子诱导的基因，经白细胞介素（IL）-1、PLS和肿瘤坏死因子（TNF）刺激后表达量迅速增加，并分布于体内的多种细胞中，其能编码一种特殊的锌指蛋白，该基因被命名为锌指蛋白A20基因，其编码的蛋白被命名为锌指蛋白A20。锌指蛋白A20是一种内源性调控蛋白，其通过抑制NF-κB的活性来抑制炎症反应，并能抑制细胞凋亡^[1,2]。现对锌指蛋白A20的结构、功能及其临床意义作一综述。

锌指蛋白A20基因，即TNF-α诱导蛋白3 (TNFNIP3)，其DNA序列由2370个核苷酸组成，全长4 426 bp，含一个开放读码框（67~ 2 436 bp），其编码的锌指蛋白A20相对分子质量为90×10³，由790个氨基酸残基组成，其中87个氨基酸残基带负电荷，102个氨基酸残基带正电荷，是一种抗原性较强的亲水性蛋白质。该蛋白有两个功能结构域：N末端区是特征性结构区，与其他已知蛋白无同源性；C末端区是7个含有特征性Cys-Cys的锌指结构^[3,4]，前者是一种去泛素化酶，可使NF-κB信号通路中的TNF相关作用蛋白（RIP）、核因子κB抑制蛋白激酶γ（IKKγ）、TNF受体1（TNFR1）等多种蛋白发生泛素化，抑制蛋白酶对上述几种蛋白的降解作用，后者是一种泛素化酶，能够使RIP Lys48泛素化^[5]。

锌指蛋白A20有两种表达方式，即组成性表达和诱导性表达。组成性表达可表达于网状内皮T细胞与胸腺细胞中，这些细胞的活化可以下调锌指蛋白A20的表达。诱导性表达是κB依赖性的，只要能激活κB，锌指蛋白A20就会迅速表达。有研究表明，EB病毒的LMP1膜蛋白可以介导NF-κB样因子与启动子的κB序列结合，从而诱导锌指蛋白A20的表达，另有学者研究表明，活化的CD40受体也可以诱导A20的表达。细胞质中非活化状态的NF-κB和抑制其活性的蛋白IκB结合，受到外界刺激时，IκB发生磷酸化，从而被蛋白酶体泛素化降解，而NF-κB则于细胞核内与特定基因序列结合，促进锌指蛋白A20的表达^[6]。

在NF-κB信号通路中，泛素化起着非常重要的作用，而某些信号元件的多泛素化在信号通路中至关重要。锌指蛋白A20 C末端即为泛素化酶，其能够使RIP Lys48发生泛素化，其能通过抑制NF-κB的活性，使细胞因子及炎症介质生成减少，从而减弱炎症反应，以防止机体的炎症病理变化过于强烈。

研究表明，锌指蛋白A20在NF-κB活化的级联反应系统中发挥着中枢调节作用^[7]，其通过TNF与TLR两种重要途径抑制炎症信号系统的下游，同时它也可经非NF-κB途径使免疫应答的信号级联系统减弱。有学者认为锌指蛋白A20可在TNFR1、MyD88、NOD2炎症信号系统的下游起重要的抑制作用^[8,9]。

有学者发现，直肠癌、乳腺癌、肾透明细胞癌、胶质瘤组织中均有A20表达增高的现象，其在肿瘤细胞的耐药研究中也有一定的作用^[10,11]。Chng等^[12]通过分析A20与乳腺癌病理分级的关系，发现在所有的乳腺癌分级的新生血管内皮细胞中都可以表达A20，此研究表明，在肿瘤血管的形成过程中，A20可能起了一定的作用。Honma等^[13]学者研究表明，在眼附属器的淋巴瘤中，A20的功能缺损可能导致淋巴瘤的发生，经检测发现，原发性淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤（NMZL）、结外边缘区B细胞淋巴瘤（EMZL）和脾边缘区B细胞淋巴瘤（SMZL）中A20的突变率分别为33%、18%、8%。以上均提示A20可抑制多种淋巴瘤，锌指蛋白A20的缺失可能导致淋巴瘤的发生。

有研究证明锌指蛋白A20通过其泛素化和去泛素化的活性作用于RIP、TRAF6，从而负向调控NF-κB来抑制血管平滑肌细胞（VSMC）的增殖和迁移^[14]。研究称，当炎症刺激时，血管平滑肌将会诱导性表达锌指蛋白A20，锌指蛋白A20通过抑制NF-κB的活性和NF-κB依赖的蛋白质MCP-1和ICAM-1来减少抗炎因子、血管活性物质和细胞外基质，从而抑制由于炎症反应而引起的VSMC的增殖和迁移。VSMC的增殖和迁移是许多心血管疾病，如动脉粥样硬化、高血压和血管成形术后再狭窄等疾病发生、发展的重要因素，所以锌指蛋白A20为细胞内源性保护蛋白，可有效地抑制刺激因子对血管的损伤^[15]。

DC细胞（树突状细胞）是一种抗原提呈细胞，能使T细胞特异性激活，参与肿瘤细胞的免疫反应，实验证明，DC细胞能负向调节DC细胞成熟，并且当锌指蛋白A20减少时，DC细胞提呈抗原的能力会有所增强，从而提高T细胞的增殖能力与诱导CD8⁺细胞的细胞毒效应^[16]。当DC细胞中锌指蛋白A20减少时可明显提高DC对Tr细胞增殖的抑制作用，并且DC细胞受TLR3配体的刺激后提高其成熟度。

锌指蛋白A20能够通过对NF-κB表达的抑制，减少脊髓受损伤之后的细胞凋亡，并促进受损伤脊髓的功能改善^[17]。

锌指蛋白A20是一种涉及多学科的功能蛋白，我们对其功能进行总结的同时还期待对其进行近一步地利用。在控制细胞凋亡中，锌指蛋白A20发挥了重要作用，其参与了肿瘤的发生和发展，但研究表明，锌指蛋白A20在不同类型的肿瘤中，其作用有所不同，且表达量各异，因此锌指蛋白A20在肿瘤细胞的各个方面，如增殖、凋亡、耐药等方面都存在差异。所以进一步研究锌指蛋白A20在不同肿瘤、不同情况下的表达，对于肿瘤的机制、诊断、治疗及其预后都有重要的意义。锌指蛋白A20通过抑制NF-κB信号通路抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移起着细胞内源性保护作用，能抑制诸如NF-κB、oxLDL等多种刺激因子对动脉粥样硬化的损伤，因此它可以作为VSMC作用机制及采取干预措施的重要靶点。如何实现锌指蛋白A20对DC成熟与凋亡的负向调节作用，对提高DC疫苗的抗肿瘤免疫能力至关重要，锌指蛋白A20作为一种抗凋亡蛋白和一种负反馈调节因子，可能会成为研究诱导DC成熟、抑制DC凋亡的重要靶点，为制备DC疫苗提供新的思路。