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管腔B型乳腺癌的研究进展
肿瘤研究与临床, 2015,27(12) : 857-861. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2015.12.022
摘要

管腔（Luminal）B型乳腺癌是乳腺癌的主要亚型之一。患者的无病生存率、总生存率比Luminal A型低。Luminal B型常需要化疗、内分泌治疗，对于Luminal B/Her-2+亚型还需要抗Her-2治疗，但预后仍然不佳。随着对Luminal B型乳腺癌研究的日益深入，新的治疗靶点不断出现，有望提高这型患者的治疗效果。文章就Luminal B型乳腺癌的临床病理特点、影响预后的因素、常规的治疗手段和新的治疗靶点作一综述。

引用本文: 亓秉超, 薛妍. 管腔B型乳腺癌的研究进展 [J] . 肿瘤研究与临床, 2015, 27(12) : 857-861. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2015.12.022.
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在2013年的圣加伦（St.Gallen）乳腺癌国际共识[1]中，对管腔（Luminal）A型、Luminal B型、人表皮生长因子受体2 （Her-2）阳性型以及三阴性型4种亚型乳腺癌的定义、临床病理特点以及治疗手段进行了详细阐述。Luminal B型乳腺癌根据Her-2是否过表达或扩增可进一步分为Her-2+和Her-2-两种亚型。这两种亚型雌激素受体（ER）的表达均为阳性，主要区别是前者Her-2表达阳性，定义为免疫组织化学Her-2过表达或荧光原位杂交（FISH）或显色原位杂交（CISH）检测到Her-2基因扩增，Ki-67和孕激素受体（PR）可表达任何状态；后者Her-2表达阴性，且至少具备以下条件之一：Ki-67高表达（大多数专家认为≥20％属于高表达）、PR阴性或低表达（<20 %）以及多基因表达分析提示高复发风险。Luminal B型在乳腺癌所占的比例超过其他亚型，我国两项研究报道的比例分别为47.7 %[2]和52.8 %[3]。除了发病比例较高外，Luminal B型乳腺癌的临床行为和预后差于Luminal A型，与Her-2+亚型和三阴性亚型接近。因此，Luminal B型乳腺癌已经成为临床关注的乳腺癌亚型。本文综述了Luminal B型乳腺癌的临床行为、病理学特征、预后因素和常规治疗手段，并对新型治疗靶点进行了展望。

1　Luminal B型乳腺癌具有独特的临床和病理学特点

耶鲁大学医学院Jones等[4]的研究纳入了453例乳腺癌患者，研究了乳腺癌不同亚型的临床病理学特点。结果表明，不同亚型乳腺癌的发病年龄有差异，Luminal B型乳腺癌的平均发病年龄为53.0岁，与Luminal A型（53.5岁）相近，但高于三阴性型（47.9岁）和Her-2+亚型（48.0岁）（P<0.001）。Luminal B型发病年龄较三阴性型和Her-2+亚型偏大，符合激素依赖性乳腺癌的特点，表明了激素在这型乳腺癌发病中的重要性。在组织学分级上，26.5％的Luminal B型乳腺癌的组织学分级为Ⅱ～Ⅲ级，Luminal A型所占比例较低，Ⅱ～Ⅲ级占20.2%，而侵袭性较强的Her-2+型和三阴性型Ⅱ～Ⅲ级所占比例更高，分别为36.2％和44.3 %。从总生存（OS）率来看，尽管Luminal B型优于三阴性型和Her-2+型，但仍劣于Luminal A型。

一项分析显示，在831例未接受治疗的淋巴结阴性乳腺癌中，Luminal B型乳腺癌的早期（<5年）远处转移率是Luminal A型的2.86倍（P<0.01）[5]。韩国一项研究分析了1 432例Ⅰ～ Ⅲ期乳腺癌患者，中位随访53个月，发现Luminal A型的5年OS率最高，为98.3 %，Luminal B/Her-2-型为95.8 %、Luminal B/Her-2+型为98.0 %[6]。哥伦比亚大学的Cheang等[7]分析了943例淋巴结阴性且未接受辅助治疗的乳腺癌患者，Luminal B型的10年无复发生存（RFS）率为64 %，明显低于Luminal A型（78 %）（P<0.001）；10年乳腺癌特异性生存率为79 %，也明显低于Luminal A型（92 %）（P<0.001）。其他研究也表明，与Luminal A型乳腺癌相比，Luminal B型乳腺癌患者较年轻，肿瘤体积较大，组织学分级高，Ki-67和p53阳性率高，更易发生腋窝淋巴结转移和脉管侵犯[2,8,9,10,11]。以上研究都体现了Luminal B型乳腺癌的侵袭性临床行为和不良预后。

2　Luminal B型乳腺癌需要综合治疗

Luminal B型乳腺癌的局部治疗方法包括手术、前哨淋巴结活组织检查和放疗，与其他亚型相似。因为具有ER和Her-2的表达，再考虑侵袭性的临床行为和不良预后，根据2013年和2015年的St. Gallen国际共识[1,12]，对于Luminal B/Her-2-亚型，所有患者均需采取内分泌治疗，大多数患者需要接受化疗；对于Luminal B/Her-2+亚型，建议采用化疗、抗Her-2治疗和内分泌治疗。

对于Luminal型乳腺癌，考虑化疗的主要指征有：组织学分级3级、≥4个淋巴结转移、激素受体低表达、Ki-67高表达、广泛淋巴管脉管侵犯。1~ 3个淋巴结或年龄<35岁不作为必须化疗的指征。对于Luminal B型乳腺癌，如果Oncotype DX、MammaPrint、PAM-50 ROR或EndoPredict等基因芯片检测提示低危复发，可以考虑免除化疗。化疗方案的选择取决于内分泌反应性和复发风险，推荐含蒽环和紫杉类药物的方案[12,13]，对于低负荷肿瘤，化疗不应超过4个周期，紫杉类药物可以考虑用于高负荷肿瘤。Luminal B/Her-2+亚型乳腺癌内分泌治疗的效果不理想，应该在化疗基础上加入抗Her-2靶向治疗[14]，通常还是推荐含蒽环和紫杉类药物的化疗，抗Her-2治疗可以与紫杉类药物同时应用。

Luminal B型乳腺癌的内分泌治疗首先要考虑患者绝经状态。对于绝经前患者，如果年龄≤35岁、辅助化疗后雌激素水平仍处于绝经前状态或≥4个淋巴结转移，可以考虑加入卵巢功能抑制治疗，推荐治疗时间为5年。St.Gallen的少数专家认为，组织学分级3级和多参数分子标志物检测提示预后不良也可考虑应用卵巢功能抑制治疗。至于卵巢功能抑制是联合芳香化酶抑制剂（AI）还是他莫昔芬（TAM）取决于复发风险，临床应综合考虑淋巴结转移数目、年龄、组织学分级、化疗后月经状态、多参数预后评估等因素，给予患者适宜的药物。10年的内分泌治疗推荐用于淋巴结阳性或具有其他不良预后因素的绝经前患者。对于绝经后患者，如果≥4个淋巴结转移、组织学3级、Ki-67高表达，可以考虑应用AI。少部分专家认为Her-2+也应使用AI，但不支持将年龄<60岁作为AI的使用指征。对高危复发患者，AI应在初始就应用，如果需要，可在2年后转换为TAM治疗。对于腋窝淋巴结阳性接受了5年辅助TAM治疗的患者，可以继续TAM治疗到10年。多数专家还支持对于组织学3级、高Ki-67、初始未绝经，经5年TAM治疗后绝经的患者继续内分泌治疗至10年。对于最初5年内分泌治疗由TAM转换为AI的患者，可继续AI治疗到5年。已经接受5年AI治疗的患者，可以考虑继续3~ 5年TAM或3~ 5年AI治疗，或不再内分泌治疗[12]。

3　Luminal B型乳腺癌预后差的主要原因
3.1　PR缺失或低表达

PR的正常表达对乳腺癌有一定的抑制作用。欧洲肿瘤研究所的Cancello等[15]，分析了1997年至2005年间4 837例Luminal B型乳腺癌患者，研究PR缺失与复发风险的关系。患者被分为4组，分别为ER+/PR-/Her-2+、ER+/PR+/Her-2+、ER+/PR-/Her-2-和ER+/PR+/Her-2-。结果表明ER+/PR+/Her-2-患者5年乳腺癌相关生存（BCS）率为97 %，OS率为95%，在4组中最好。多变量分析表明，ER+/PR-/Her-2-患者无论BCS率还是OS率都明显低于ER+/PR+/Her-2-患者。而且，无论Her-2表达与否，PR缺失的Luminal B型乳腺癌患者的死亡率和复发率都较高。日本东北大学肿瘤研究所的Sato等[16]的研究表明，与传统的Luminal B型乳腺癌（PR高表达型）相比，2013年St. Gallen共识新定义的Luminal B型乳腺癌（PR-或低表达型）肿瘤直径较大、淋巴结转移较多、化疗比例大、乳腺癌相关事件更多。还有多项研究均表明PR缺失或低表达是Luminal B型乳腺癌预后差的重要原因[17,18]。

3.2　Ki-67高表达

Ki-67是一种在增殖细胞中表达的核抗原，可以简单快速地评估肿瘤细胞的增殖能力。研究表明，Ki-67的表达水平也与Luminal B型乳腺癌的预后相关。一项研究纳入了398例Luminal B/Her-2-乳腺癌患者，中位随访28个月，发现Ki-67高表达（定义为>30%）的无病生存率较Ki-67低表达者（≤30 %）明显降低，分别为92.4％和98.0 %（P=0.013）。该研究表明，高Ki-67预示着较高的早期复发风险[17]。另一项研究纳入了327例ER+/Her-2-乳腺癌，Ki-67高表达（定义为>15 %），结果表明Ki-67高表达患者的远处复发风险明显增加（HR 3.80，95 % CI 1.57～10.58, P=0.003）[18]。Ki-67高表达不仅可预测复发风险和预后，还可在一定程度上预测Luminal B型乳腺癌化疗的敏感性[19]。

3.3　生长因子信号通路活化

生长因子信号通路在肿瘤的发生、发展、转移和血管生成中发挥着重要作用。一项研究应用基因复合富集分析研究了246例ER+乳腺癌的芯片数据，所有患者均接受了辅助TAM治疗，发现生长因子相关基因在Luminal B型肿瘤中明显富集，对Luminal B型乳腺癌细胞的进一步研究表明，Her-2/3呈磷酸化激活状态，下游ERK和S6也被活化，这也导致了预后不佳和TAM耐药[20]。

3.4　癌基因的参与

一项研究探讨了癌基因活化和乳腺癌亚型之间的相关性，发现Ras和PIK3CAH1047R（一种致癌基因突变体，与Luminal型乳腺癌的发病相关）可促进Luminal B型乳腺癌转移。Ras通路的活化可增加ER+乳腺癌的生存，而且其作用不依赖于PI3K或Stat3的激活。研究者认为癌基因Ras的激活预示着Luminal型乳腺癌预后不佳且易于转移，靶向Ras的治疗联合内分泌治疗会使这型乳腺癌患者获益[21]。除了Ras，其他癌基因如ZNF703，也有研究表明在Luminal B型乳腺癌中高表达，与这型乳腺癌的不良预后密切相关[22,23]。

4　Luminal B型乳腺癌新的治疗靶点
4.1　PI3K/Akt/mTOR信号通路

PI3K/Akt/mTOR信号通路主要调节细胞增殖、生长和凋亡，在恶性肿瘤的进展、耐药和转移中发挥着重要作用。研究发现，Luminal B型乳腺癌PI3K的激活远高于Luminal A型[24]，由PI3K/Akt/mTOR信号通路激活的Luminal B/Her-2+亚型乳腺癌的预后较差[25]。Eichhorn等[26]研究发现，PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂对多种乳腺癌细胞系具有抗增殖作用，包括对拉帕替尼和曲妥珠单抗耐药性的Luminal B/Her-2+乳腺癌细胞系。mTOR抑制剂依维莫司的研究较多，对于绝经后ER+、Her-2-并接受过AI治疗的转移性乳腺癌患者，依维莫司联合TAM比单用TAM有效率更高（61.1％比42.1 %，P= 0.021）[27]。BOLERO-2研究表明，对于ER+的晚期乳腺癌，在非甾体类AI治疗复发或进展后，依维莫司联合依西美坦相比安慰剂联合依西美坦，可显著延长这类患者的无进展生存（PFS）期[28]。另外，PI3K抑制剂和Akt抑制剂也有良好的效果[29,30]。多项临床研究表明，加入PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂治疗Luminal B型乳腺癌是较合理的选择。

4.2　胰岛素样生长因子1 (IGF-1)信号通路

胰岛素样生长因子受体1 (IGF-1R)在大多数乳腺癌中表达，并常与ER同步表达，ER和IGF-1R的交联干扰会导致TAM耐药。IGF-1信号的激活、PR的低表达和Luminal B型乳腺癌的高增殖和TAM耐药相关[31,32]。一项Ⅰ期临床试验表明，IGF-1信号通路抑制剂pasireotide（帕瑞肽），通过作用于IGF-1R诱发细胞凋亡，可降低乳腺癌的癌前病变及原位癌的发生率，可作为乳腺癌的化学预防药物[33]。文献[31, 34]研究证明，IGF-1R通路抑制剂联合内分泌治疗对ER+乳腺癌有较好的临床效果。靶向IGF-1的单克隆抗体是CP-751、CP-871，已在临床研究中证实有较好的抗癌效果[35]。IMC-A12是另一种针对IGF-1的单克隆抗体，在Ⅰ期试验中联合坦西莫司（temsirolimus）治疗ER+乳腺癌也取得了一定的效果[36]。今后，IGF-1信号通路抑制剂的研发会为Luminal B型乳腺癌开辟新的治疗领域。

4.3　细胞周期素依赖激酶（CDK）

CDK的下调会导致细胞高增殖和内分泌耐药[37]。对于接受TAM治疗的乳腺癌患者，cyclin D1、cyclin E1高表达预示临床预后差[38,39]，在2012年IMPAKT乳腺癌会议上报道了一项Ⅱ期研究，发现cyclin E2常在Luminal B型乳腺癌特异表达，与较短的无远处转移生存相关。Luminal B型乳腺癌CCND1（编码cyclin D1的基因）的扩增在高于Luminal A型（58％比29%）。METABRIC研究也表明，具有确定CCND1扩增的Luminal型乳腺癌预后较差[40]。PD-0332991是一种高度特异的CDK4和CDK6抑制剂，一项针对ER+乳腺癌的Ⅱ期研究表明，PD-0332991联合来曲唑对比来曲唑单药可明显延长PFS（中位PFS ：18.2个月比5.7个月；HR=0.35; P=0.006），Ⅲ期研究正在进行中[41]。今后，CDK4/6抑制剂会在Luminal B型乳腺癌的内分泌耐药中进行深入研究。

5　结语

Luminal B型乳腺癌是一种主要的乳腺癌亚型，根据ER、PR、Her-2、Ki-67的表达情况可进一步分为Her-2+型和Her-2-型。ER、PR、Ki-67、癌基因、生长因子信号通路是影响预后的重要因素。在治疗方面，对Luminal B/Her-2-亚型乳腺癌，应个体化地给予内分泌治疗和化疗；对Luminal B/Her-2+亚型乳腺癌，应采用抗Her-2治疗、化疗和内分泌治疗。由于PI3K/Akt/mTOR、IGF-1、CDK信号通路在Luminal B型乳腺癌的增殖和耐药方面发挥着重要作用，作用于这几条信号通路的靶向药物已成为治疗Luminal B型乳腺癌的热点，今后仍需进一步的研究来评价这些新型药物的有效性及安全性。

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