恶性肿瘤侵袭、转移的发生不仅增加了患者的痛苦，还加大了临床治疗的难度，也是导致癌症患者死亡的主要原因。通过研究癌症的转移机制来寻找癌症复发转移的分子生物学标志物及抑制其复发转移的基因靶点，对临床治疗癌症有着重要的指导作用。恶性肿瘤的侵袭、转移是个复杂的过程，主要包括癌细胞本身的生物学特性、宿主细胞及细胞外基质与癌细胞的相互作用等。目前，研究上皮间质转化（EMT）在肿瘤发生及演进中的作用已成为肿瘤研究中的热点。而已知的上皮间质化的标志物包括上皮标志蛋白和间质标志蛋白，上皮标志蛋白最主要的是E-钙黏蛋白（E-cadherin），而间质标志蛋白主要有N-钙黏蛋白（N-cadherin）和波形蛋白（vimentin），因此现将这三者近十年的相关研究作一综述。
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在人体的恶性肿瘤中90％以上是上皮细胞性肿瘤。由于上皮间质转化（EMT）是上皮细胞获得迁移能力的有效方式，成为上皮细胞癌浸润转移的一个重要途径[1]。然而，如何确认发生转化的上皮性肿瘤细胞是一个难题。随着新的影像技术的飞速发展和各种细胞标记方法的不断涌现，为问题的解决带来了曙光。各种研究表明EMT的发生伴随着标志物的变化，主要包括上皮标志蛋白E-钙黏蛋白（E-cadherin）和间质标志蛋白N-钙黏蛋白（N-cadherin）、波形蛋白（vimentin）。
E-钙黏蛋白主要表达于上皮细胞膜[2]，是一类介导细胞间黏附的跨膜糖蛋白，包括N-端胞外区、高度疏水跨膜区及C-端胞内区。E-钙黏蛋白主要通过细胞间的E-连接素的胞外段共同形成"拉链"结构的黏附连接系统，这一系统早已被公认为"浸润抑制系统"，其表达下降或缺失可导致癌细胞间黏附性减弱，易发生脱落和转移。研究发现乳腺癌等均存在E-钙黏蛋白介导的细胞-细胞黏附功能的削弱或丧失[3]。因此E-钙黏蛋白表达减少或缺失被认为是发生EMT的标志。研究发现，在发生EMT的肿瘤中，E-钙黏蛋白表达下降或缺失，同时几种E-钙黏蛋白的转录抑制因子也在多种肿瘤组织中被发现。
N-钙黏蛋白也是一类钙依赖性跨膜糖蛋白[4]，主要分布在神经及内皮细胞等间叶组织中，主要参与调节钙介导的同一种类型细胞间的黏附即同质黏附、细胞极性及形态维持、细胞的聚集和迁移以及细胞的识别。N-钙黏蛋白的表达能介导肿瘤细胞由上皮向间叶转化并促使血管增生，提高肿瘤的侵袭能力。研究发现N-钙黏蛋白可作为胃癌的独立预后因子，提示患者预后不良[5]。此外，其与患者的年龄、肿瘤分期、低分化、静脉转移、肝转移和复发具有相关性。
波形蛋白是一类纤维蛋白，也是一种间质细胞的标志物，人类波形蛋白的编码基因定位于10号染色体p13，由464个氨基酸组成。波形蛋白主要分布于间叶组织及细胞，另外在恶性肿瘤细胞中亦有波形蛋白的表达，如在肺癌、膀胱癌、宫颈癌中发现波形蛋白表达异常的增加[6,7,8]。且在田茗源等[6]的研究中发现波形蛋白的过表达与肿瘤恶性程度呈正相关，而与年龄、病理类型、性别、吸烟与否差异均无统计学意义。
EMT主要标志蛋白的表达对于肿瘤恶性程度的诊断具有一定的指导作用。研究发现肺腺癌的肿瘤细胞中E-钙黏蛋白、波形蛋白的表达与肿瘤细胞的分化程度显著相关，即在高中分化的腺癌中，E-钙黏蛋白的表达显著高于低分化腺癌，而波形蛋白的表达显著低于低分化腺癌[9]。提示E-钙黏蛋白和波形蛋白表达状况的检测可以作为预测及判定肺腺癌患者恶性程度的重要参考指标。
手术是恶性肿瘤患者获得根治性治疗的最主要方式，而EMT的出现对其有着指导意义。有研究发现发生EMT的肺癌患者中，癌细胞更容易发生淋巴结转移[9]，这将为肺癌手术治疗时是否进行淋巴结清扫提供一定的指导意义。
化疗在肿瘤综合治疗中占有重要地位，但与之伴随的肿瘤多药耐药性的不断出现在很大程度上影响了肿瘤的药物治疗。越来越多的证据表明，EMT参与肿瘤的耐药与复发[10]，避免细胞外信号对肿瘤细胞的作用，从而逃逸凋亡机制。如在乳腺癌细胞中观察到5氟尿嘧啶对肿瘤细胞的杀伤力会随着一些间质标志物的增加而减弱[11]。
在晚期非小细胞肺癌治疗中，以表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为代表的靶向药物以其特异性强、毒性低等不同于化疗药物的鲜明特点而具有划时代的意义。然而即使是分子靶向药物也有耐药性的出现。研究指出，EMT可以诱导恶性肿瘤细胞对分子靶向药物产生耐药[12]，这是因为非小细胞肺癌、胰腺癌、直肠癌等大部分肿瘤在侵袭和转移过程中，经历EMT的间质样细胞可以通过一种非表皮生长因子受体（EGFR）依赖性途径来逃避凋亡过程[13]。那么试想一下，如果能观察到EMT标志物的变化是否可以帮助识别对EGFR抑制剂敏感或耐药呢？一项研究表明，上皮样肿瘤细胞在体外对EGFR-TKI敏感[14]，而这些上皮样细胞表达E-钙黏蛋白等上皮标志物，同时低表达或不表达波形蛋白/fibronectin等间质标志物。相反，高表达间质标志物波形蛋白的肺癌细胞体内外均表现出对EGFR抑制剂（如厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗）的敏感性降低[11]。因此，肿瘤的EMT状态可以作为选择EGFR-TKI药物治疗的一项参考指标，对于表达EMT间质指标占优势的患者，可以考虑不使用EGFR-TKI药物，或选择其他治疗方法。
另外，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药现象与肿瘤的分化程度有关。研究表明低分化较高中分化腺癌细胞更容易出现TKI的耐药现象[9]，原因可能是，与高中分化相比，低分化腺癌细胞的E-钙黏蛋白表达更低，而波形蛋白的表达更高，因而更容易出现EMT现象，导致肿瘤细胞失去EGFR-TKI的作用位点而不断增殖。
EMT能促进肿瘤的侵袭特性，并最终影响肿瘤患者的预后。Xing等[15]通过Meta分析发现，随着E-钙黏蛋白表达减少，胃癌患者生存率降低。另外，通过对亚洲人群的调查分析也得出相似的结论，并且发现亚洲人群胃癌患者的E-钙黏蛋白低表达与分化程度、组织学类型、浸润深度、TNM分期、淋巴结转移及远处转移密切相关。同样在胃癌的研究中发现，EMT相关因子蛋白的表达，尤其是E-钙黏蛋白和N-钙黏蛋白的表达，与胃癌的分化程度、分期、血管浸润、淋巴管浸润等高侵袭的临床病理特征均有关[16,17]。袁玲玲等[18]观察60例子宫内膜癌患者，有淋巴结转移者E-钙黏蛋白的阳性表达率较无淋巴结转移者下降，而异常表达率却明显升高，提示其在Ⅰ型子宫内膜癌浸润和转移过程中起了重要作用。此外，肝细胞癌术前E-钙黏蛋白水平与临床分期有关[19]，故可作为一种评价肝细胞癌预后的指标。
如果能研发出逆转EMT的抗肿瘤药物将具有重要意义[20]。Nagai等[21]研究显示索拉非尼（sorafenib）能抑制肝细胞生长因子诱导的EMT形态学变化，下调肝癌HepG2和Huh7细胞N-钙黏蛋白的表达，同时上调E-钙黏蛋白的表达。进一步研究表明，索拉非尼通过抑制丝裂原活化蛋白激酶信号下调SNAⅡ表达，从而抑制肝癌细胞的EMT过程。另外，也有传统中药提取物对逆转EMT的研究，如Jang等[22]探讨灵芝的乙醇提取物（EGL）对人胃腺癌AGS细胞紧密连接性和抗转移活性的关系。结果显示EGL可以剂量依赖地抑制细胞的侵袭和迁移，并与抑制E-钙黏蛋白表达水平有关。然而，迄今为止尚未研究出真正具备临床意义的抗转移药物。大量研究证实EMT是恶性肿瘤的侵袭和转移的始动环节，如果能开发出靶向肿瘤EMT的阻滞剂，将有望成为抗肿瘤药物研制的里程碑。
EMT与肿瘤干细胞的形成有着密切联系[23]，EMT能诱导肿瘤细胞成为具有持续分裂和分化等能力的干细胞，这类细胞具有很强的肿瘤形成能力，随着癌症的浸润转移而迁移并导致在其他部位产生新的肿瘤。如在Brabletz等[24]研究中发现EMT的肿瘤细胞能产生具有干细胞特性的细胞群。在肿瘤多重耐药方面，EMT与肿瘤干细胞也有关。如在肺癌患者中，E-钙黏蛋白下调引起的EGFR抑制剂耐药现象也与肿瘤干细胞样特性相关[25]。从表面上看，两者通过不同的机制介导肿瘤多重耐药的发生，然而二者并不是绝对独立的，而是存在着协同作用。EMT不仅增加了肿瘤细胞的侵袭和迁移能力，而且与肿瘤干细胞表型的形成及转化过程均有着密切联系[26]。因此，针对EMT及肿瘤干细胞的治疗将有望减少肿瘤的转移和复发，延长肿瘤患者的生存时间，并为寻找抗肿瘤治疗的新药靶点提供新思路[27]。
E-钙黏蛋白、N-钙黏蛋白、波形蛋白作为EMT重要的标志蛋白，不仅在恶性肿瘤转移中具有表达，而且贯穿在肿瘤恶性程度的诊断、肿瘤手术、化疗、靶向治疗、肿瘤的多药耐药、肿瘤的预后以及干细胞表达等多方面。另外，在逆转EMT的药理研究、开发抗肿瘤转移新药中，E-钙黏蛋白、N-钙黏蛋白、波形蛋白都具有强大的潜力。虽然这些蛋白的表达与肿瘤的侵袭转移有着密切联系，但并不是所有肿瘤的侵袭转移均与EMT的发生有关。在窦薇等[9]研究中并未发现E-钙黏蛋白、波形蛋白的表达与淋巴结转移有明显关系，这说明EMT的发生可能只是引起转移的原因之一，相关研究有待进一步证实。另外，从EMT发生的角度出发，针对维持EMT肿瘤微环境及相关因素的治疗将为恶性肿瘤的治疗开辟新途径。
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