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多功能抗癌基因白细胞介素24在肿瘤中的研究进展
肿瘤研究与临床, 2016,28(2) : 136-140. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2016.02.018
摘要

白细胞介素24(IL-24)是通过消减杂交法从人黑色素瘤细胞中分离出来的黑色素瘤分化相关基因，属于IL-10家族，它有促进肿瘤细胞凋亡、抑制血管形成、增强放化疗敏感性以及免疫调节等作用，而对正常细胞没有毒副作用。作为一种具有多种抗肿瘤途径的细胞因子，IL-24将成为肿瘤基因治疗的新模式。文章主要对IL-24在抗肿瘤治疗中的作用及其机制作一综述。

引用本文: 姜增誉, 侯文娜, 何生. 多功能抗癌基因白细胞介素24在肿瘤中的研究进展 [J] . 肿瘤研究与临床, 2016, 28(2) : 136-140. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2016.02.018.
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目前，肿瘤的治疗通常采用包括手术、放疗、化疗、造血干细胞移植等多种手段的综合治疗模式，然而，复发、耐药等严重并发症严重影响了肿瘤治愈率的提高。基因疗法给肿瘤的治疗提供了新的方向和希望，而理想的基因治疗需要该基因只作用于肿瘤细胞而对正常细胞无影响[1]。现有的许多研究显示，白细胞介素24(IL-24)是一个比较理想的基因治疗功能基因，被喻为肿瘤的神奇子弹[2]。

1　IL-24的发现及命名

IL-24是结合抑瘤因子功能及细胞因子特性两大功效的蛋白质[3]。起初其被命名为黑色素瘤分化相关基因-7(MDA-7)，是一种抑癌基因。美国哥伦比亚大学Jiang等[4]于1995年通过差减杂交法采用人干扰素β（IFN-β）及瑞香素（MEZ）诱导人类黑色素瘤细胞株HO-1，导致细胞发生不可逆的生长抑制，同时抑制了细胞的致癌性并诱导了其终末分化。因MDA-7具有细胞因子特性，结合其结构、序列同源性、基因定位等，最终将其归属于细胞因子IL-10家族[5]，并于2002年由Caudell等[6]将其重新命名为IL-24。

2　IL-24的结构

人IL-24是单拷贝基因，转录单位长约6.33 kb，定位于1号染色体1q32.2-1q41的195 kb大小的基因簇中，这个基因组区域还含有一簇IL-10家族细胞因子，包括IL-10、IL-19和IL-20，它们的结构和序列具有同源性，IL-24基因含有7个外显子和6个内含子[7]。IL-24的N端有一段包含49个氨基酸的信号肽，这些氨基酸的信号肽切割位点位于49～50之间，依其氨基酸序列分析，IL-24为相对分子质量约23.8×103的多肽。IL-24的mRNA接近2 kb，由206个氨基酸组成。

3　IL-24受体、信号转导及表达分布

IL-24属于IL-10超家族中IL-20亚家族的成员，主要包括IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26，它们共用相同的受体[7]，受体为跨膜糖蛋白，都属于Ⅱ型细胞受体家族。IL-24受体为异二聚体复合物IL-20R1/IL-20R2和IL-22R1/IL-20R2，由两条不同的受体链组成，其两条链分别为R1和R2亚基，IL-24通过结合异源二聚体IL-20R1/IL-20R2、IL-22R1/IL-20R2形成受体复合物来转导信号[8]，并通过各种可能途径来发挥其抗肿瘤作用。

IL-24在大多数正常细胞和癌细胞内非组成性表达，其在健康人的脾脏、胸腺、T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、外周血的单核细胞以及正常黑色素细胞和早期黑色素瘤细胞中均有表达。但是，Huang等[9]研究发现，采用IFN-β和MEZ联合诱导多种肿瘤细胞株24 h后，出现MDA-7/IL-24的短暂表达，且与细胞本身Rb、p53基因无关。因此，IL-24在大多数正常细胞和肿瘤细胞中缺乏组成性表达，但在特定刺激下局部表达可被短暂的诱导。

4　IL-24的抗肿瘤作用及其可能的机制
4.1　促肿瘤细胞凋亡的机制
4.1.1　JAK/STAT途径

大量研究表明，IL-24蛋白与IL-20和IL-22受体结合形成复合物，从而导致JAK/STAT途径的激活。在黑色素瘤的研究中发现IL-24通过作用细胞表面受体，进而激活JAK/STAT途径，阻断STAT3的向核移动[10]。Sainz-Perez等[11]研究发现IL-24通过对STAT3脱磷酸化作用和稳定p53基因，促进B淋巴瘤细胞在S和G2/M期凋亡。

4.1.2　p38MAPK途径

Hingtgen等[12]研究证实，感染Ad-IL-24的人神经胶质瘤细胞中p38MAPK的磷酸化被激活，但是，采用Ad-IL-24诱导加入MAPK抑制剂的细胞，其凋亡受到抑制。Sarkar等[13]在黑色素瘤细胞的实验中发现，感染Ad-IL-24同样也可以使eIFZα磷酸化激活转录因子ATF4，后者又反过来激活下游GADD家族，不同程度上调其表达，进而使bcl-2凋亡抑制基因的表达下调，从而引起细胞凋亡[14]。同样，在胰腺腺癌细胞的研究中也观察到了p38MAPK信号途径诱导的细胞凋亡[15]。

4.1.3　PKR途径

Dash等[16]研究发现，Ad-IL-24是通过增加RNA依赖的蛋白激酶（PKR）来诱导肺癌细胞凋亡的，免疫荧光和免疫共沉淀均表明IL-24蛋白与RNA依赖的蛋白激酶有直接作用[17]。虽然PKR被激活的原理仍不清楚，但是可以明确的是，一旦PKR的活化被抑制，细胞凋亡也被抑制。这些结果提示，在IL-24介导的细胞凋亡中PKR及其下游分子起到了很重要的作用。Chada等[18]还发现Ad-IL-24也能够通过PKR途径促进乳腺癌细胞凋亡。

4.1.4　Fas/FasL途径

Xie等[19]发现转染Ad-IL-24的卵巢癌细胞可形成FasL-Fas复合物，从而进一步激活NF-κB，促使Fas相关因子1、FADD和caspase-8表达；如果封闭FasL，能明显阻断或减弱Ad-IL-24诱导的肝癌细胞的凋亡。

4.1.5　线粒体介导的细胞凋亡

单云波等[20]通过反转录聚合酶链反应（RT-PCR）和Western blot等方法研究IL-24的抗肿瘤机制，结果表明在IL-24转染后的U251细胞中，促凋亡基因bax及抗凋亡基因bcl-2的转录水平发生改变，前者明显上调，后者明显下降，最终导致bax/bcl-2比值明显增大，进而加速了细胞凋亡。Sauane等[3]用IL-24基因转染p53缺陷的小鼠肿瘤细胞，发现IL-24的促凋亡作用仍然很显著，与此同时在诱导肿瘤细胞凋亡的过程中，促凋亡蛋白bax表达上调，且bax/bcl-2比值也一定程度升高。因此，这些凋亡的发生是不依赖于p53基因的[20,21]。

4.1.6 MDA-7/IL-24与内质网应激

Sauane等[3]发现在转染Ad-IL-27的前列腺癌细胞中，内质网及高尔基体内均可见IL-24蛋白积聚，GADD基因家族的激活可能与内质网应激有关。并且过度的内质网应激最终将导致细胞凋亡[22]。

总的来说，目前IL-24引起细胞凋亡的两种方式是比较肯定的，第一种是通过细胞内凋亡途径，另一种是通过受体介导途径，这两种方式进一步说明了MDA-7/IL-24抑制肿瘤作用的广泛性[14]。

4.2　诱导细胞分化并干扰细胞周期

Wei等[23]研究表明转染Ad-IL-24的胃癌细胞SGC-7901的生长周期发生改变，且主要在G2/M期发生阻滞。Wang等[24]体外研究显示，用Ad-VGFP/IL-24转染SMMC-7721肝癌细胞，可缩短SMMC-7721细胞的S期并阻滞G2/M期。

4.3　抑制肿瘤血管生成

Saeki等[25]研究表明外源性IL-24基因可通过抑制肿瘤局部新生血管进而抑制肿瘤生长。现有研究显示IL-24基因具有抑制肿瘤血管形成的功能，在Ad-IL-24转染的小细胞肺癌中，可以观察到新生血管形成明显受抑，且血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）水平下调，进一步抑制了肿瘤细胞的生长。因此，Ad-IL-24除了诱导凋亡外，还可以抑制肿瘤的血管生成。

4.4　MDA-7/IL-24增强肿瘤放化疗敏感性

在对肺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胶质瘤的研究中发现，Ad-IL-24转染能使肿瘤细胞对放化疗的敏感性增加，Zheng等[26]研究报道，Ad-IL-24通过上调FasL、Bax、caspase-3表达，下调Cox、bcl-2、VEGF、CD34表达，增强肺癌SPC-A1细胞对放疗的敏感性。Jiang等[27]研究表明，在相同的放疗剂量下，联合腺病毒ZD55-IL-24治疗能够极大程度增加黑色素瘤A375细胞的死亡。单纯的IL-24基因治疗虽然能够诱导卵巢癌细胞的凋亡，但是凋亡率相对更低，将放疗与IL-24基因联合应用，可极大程度促进卵巢癌细胞的凋亡。Su等[28]研究显示，bcl-xL和bcl-2基因的易位过表达能抑制转染Ad-IL-24前列腺癌细胞的凋亡，放疗与IL-24基因联合治疗可逆转这种抑制肿瘤细胞凋亡的作用。Ma等[29]报道IL-24可以增强5-氟尿嘧啶、顺铂及丝裂霉素C对食管鳞状细胞癌的治疗作用。

4.5　抑制癌细胞的侵袭和迁移

肿瘤的侵袭和迁移是个复杂的过程，研究表明利用IL-24转染肿瘤细胞可以改变肿瘤细胞的侵袭性，在转移的细胞中，还可抑制细胞穿过基质胶的能力，但不改变细胞的存活能力。但是目前关于IL-24抑制肿瘤细胞侵袭和迁移的研究较少并且机制尚不完全清楚。Jiang等[30]将IL-24转染到黑色素瘤细胞中，发现其体外发生转移和侵袭的能力显著低于对照组。还有研究表明IL-24下调磷脂酰肌醇3、成簇黏附激酶、激酶／蛋白激酶B、基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9等的机制可能与抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移有关。Panneerselvam等[31]发现IL-24可通过抑制SDF-1/CXCR4抑制肿瘤的迁移与侵袭。

5　多基因联合治疗

多基因的联合应用已成为国内外学者的研究热点之一。目前国内通常采用多种方式将具有协同或相加效应的免疫分子、细胞因子和受体以及与血管形成和组织损伤修复相关的基因或GFP报告基因构建成双基因或多基因共表达载体，开展双基因表达及其生物学功能的研究。王家融等[32]研究表明腺病毒介导的ING4和（或）IL-24基因可明显抑制人骨肉瘤细胞MG-63生长，且Ad-ING4-IL-24双基因比Ad-ING4和Ad-IL-24单基因的抑制效果更为显著，其可能是通过改变bcl-2、Bax、caspase-3、p21、CD34基因表达水平来发挥抗肿瘤作用的。Liu等[33]利用腺病毒介导IL-24-E1A双基因载体抑制肝癌HuH-7细胞生长也获得了同样的结果。Xu等[34]研究也发现IL-24联合抑癌蛋白M基因能诱导和增强其抗黑色素瘤活性。

总之，目前关于IL-24基因的研究重点集中在实体肿瘤方面，包括胰腺癌、乳腺癌、肺癌、恶性胶质瘤、肝癌、鼻咽癌、前列腺癌等[35,36,37,38,39,40,41]，获得了令人满意的实验结果。近年，应用IL-24基因治疗某些恶性肿瘤的I期临床试验发现，将IL-24基因局部注射到患者体内，可促进肿瘤细胞凋亡，并且毒性作用低。不可否认IL-24等基因治疗可能成为抗肿瘤治疗的一种新方法，但在临床推广应用中需要进一步商榷。

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白细胞介素24
肿瘤
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黑色素瘤
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