肿瘤细胞转移即是蛋白酶对细胞外基质进行水解，肿瘤细胞穿过细胞外基质缺损处进入淋巴系统及毛细血管，在远隔部位形成新的转移灶。基质金属蛋白酶是与转移密切相关的酶类，文章就基质金属蛋白酶(MMP)，尤其是MMP-9与子宫内膜癌转移关系的研究进展作一综述，以提高对其的认识和了解。
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子宫内膜癌(endometrial cancer, EC)是女性最常见的三大生殖系统恶性肿瘤之一[1]。据统计，从1990年至2010年，全球因EC的死亡患者由45 000升至58 000[2]。目前认为EC的发病有两种类型[3]。Ⅰ型是雌激素依赖性，即在无孕激素拮抗的雌激素作用下，发生子宫内膜的单纯型或复杂型，伴或不伴不典型增生，该类型占80 %～90 %，常见于年轻女性患者，5年的生存率超过80%，预后好；Ⅱ型为非雌激素依赖型，较少见，发病机制与雌激素无明确关系，常见于年老体弱的妇女，该型恶性度高，5年生存率一般都小于30 %，预后不良[4]。许多临床和病理因素都影响着EC患者的预后和生存期，其中转移是影响患者生存率最重要的因素之一。肿瘤细胞发生转移，首要一步是细胞外基质(ECM)的降解。肿瘤细胞穿过ECM缺损进入淋巴系统及毛细血管，在远隔部位形成新的转移灶。ECM的主要组成成分是胶原蛋白、弹性蛋白、层黏连蛋白、糖胺聚糖、蛋白多糖和纤维黏连蛋白等，是防止肿瘤侵袭和转移的重要屏障。其降解过程主要是依靠蛋白水解酶。蛋白水解酶大致分为4类：半胱氨酸蛋白酶、丝氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMP)和天冬氨酸蛋白酶，其中MMP几乎能水解ECM的所有成分，为癌细胞的转移开辟通道。通过分析中外文献资料，研究MMP对癌细胞转移的影响，可为临床抑制癌细胞转移提供新的研究方向，在一定程度上提高了EC患者的生存率。
MMP是已知最重要的与肿瘤转移相关的酶类，它是一种锌离子依赖性的蛋白水解酶超家族，能够参与ECM的降解和重塑，破坏肿瘤侵袭的组织屏障，在肿瘤侵袭转移中的作用日益受到人们的关注。
现已知的MMP家族至少已发现26个成员，根据其作用底物及片断同源性的不同可分为8类[5]，即明胶酶、间质胶原酶(MMP-1、5、8、13)、基质溶解酶(MMP-11、10、7、3)、膜型金属蛋白酶(MT-MMP)、间质溶解素、金属弹性蛋白酶、釉质溶解素、其他酶类。MMP有一些共同特性[6]：可以水解ECM成分；均以酶原形式分泌；均含有两个钙离子两个锌离子；均为内肽酶。MMP主要受3个水平的调节：酶原激活的调节、转录水平的基因表达调控及特异性抑制剂。基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)的拮抗作用对于MMP本身，主要从两方面抑制MMP的激活。在酶原活化阶段，阻碍前酶原的自我激活；在活化后阶段，形成复合体抑制MMP。
在正常月经周期的增殖期和分泌早中期表达量极少，在分泌晚期及月经期的表达量增加，且TIMP也随之相应变化，以维持MMP-2、TIMP在子宫内膜增生及重建过程中的平衡[7]。
MMP能够在以下几方面发挥作用：(1)降解ECM；(2)调节细胞黏着；(3)激发免疫过程：MMP可激发其他一些与肿瘤免疫反应有关的生物物质的活性；(4)促进肿瘤血管的形成：一方面在降解ECM的过程中，为新生血管的生长提供空间，另一方面，可以把贮存在基质中与血管生成有关的生物因子释放出来并活化生长因子，如成纤维细胞生长因子受体-1、表皮生长因子等血管调节生长因子的释放。实体肿瘤的不断增殖需要血管供给营养[8]，血管内皮生长因子(VEGF)的生物功能主要有刺激内皮细胞增生，促进血管形成并增加微小血管的渗透性，为肿瘤细胞的生长和血管网的建立提供营养[9]，EGFR在正常子宫内膜中表达，但其表达量在内膜癌中增高，与疾病的预后密切相关[10]。
MMP-9在MMP家族中以单体和二硫聚体形式存在，人类的MMP-9基因全长4 506 bp，共含有13个外显子，定位于染色体20q12-q13上，是MMP家族中的重要成员，在肿瘤的恶性进展过程中起着关键性作用[11]。
MMP-9是由巨噬细胞、中性粒细胞、滋养细胞等以酶原形式分泌的一种糖化蛋白。在生理作用下，可参与胚胎发育、组织再塑等过程，在病理状态下，可参与一些疾病，如关节炎、脑脊髓炎、牙周炎、动脉粥样硬化、恶性肿瘤和组织溃疡等的发生、发展过程。
通过降解ECM这一肿瘤重要的组织学屏障而发挥重要作用；对于已经发生远处转移的肿瘤细胞，MMP-9可通过其保护性抗凋亡作用而使肿瘤细胞恶性扩增[12]；在削弱肿瘤细胞与基质间、宿主细胞间的黏附力、促进肿瘤新生血管的形成、调节肿瘤细胞的能动性方面起一定作用。
在转移瘤中，MMP-9呈现高表达并成为肿瘤侵袭和转移的先决条件[13]，与多种癌细胞转移有关，如前列腺癌[14]、黑色素瘤[15]和脑囊尾蚴病[16]等。张梦曦和高社干[17]发现，在食管癌组织中，MMP-9的阳性表达与食管癌组织是否发生淋巴转移密切相关，揭示了其在淋巴转移中的重要作用，食管鳞状细胞癌能够产生MMP-9影响自身的浸润和转移以及生存期，在食管癌的发生、发展中具有明显的促进作用。
Iurlaro等[18]发现MMP-9是EC组织中主要的金属蛋白酶，MMP-9在内膜癌中的表达明显高于对照组(P<0.05)，进一步的研究显示，随着EC组织学分级、临床病理分期的提高，MMP-9的表达量也随之增强，且差异具有统计学意义。Ueno等[19]用夹心酶免疫法对EC组织中的MMP-9及TIMP-1进行检测发现，EC中的MMP-9及TIMP-1的表达明显高于正常组织。Di Nezza等[20]的研究表明，在EC患者中，MMP-9随着病理分级的升高而升高，MMP-9和MT1-MMP的表达与癌组织的基层浸润程度及淋巴结转移有密切的相关性，与正常子宫内膜细胞相比，MMP-9的蛋白表达明显增强，并随着肿瘤恶性度的增高而升高，且MMP-9和MT1-MMP的染色积分与内膜癌肌层浸润深度及血管淋巴结转移关系密切。Lopata等[21]在子宫腔灌洗液中进行MMP检测提示EC患者灌洗液中MMP-9高于正常子宫内膜组织(P<0.001)，有淋巴结转移者明显高于无转移者。Puljiz等[22]是采用128例EC患者、30例子宫内膜非典型增生及30例正常的子宫内膜患者的组织标本，分析MMP-9与EC临床特征的关系。结果显示EC组织中MMP-9的表达量明显高于非典型增生及正常子宫内膜组织中该蛋白的表达量。MMP-9的表达水平与肿瘤患者的临床病理特征的关系，通过分析及列表发现，MMP-9的表达水平与患者的年龄、月经周期、肌层浸润深度无明显关系，但MMP-9的表达水平与患者的淋巴结转移情况呈正相关。在此次研究中，MMP-9的表达量增高约占71.1 %，在两组子宫内膜异位病灶组织标本中，MMP-9的表达量无明显差别。实验表明，在EC组织中，MMP-9的表达量明显高于子宫内膜异位病灶中该蛋白的表达量。Weigel等[23]报道，与无癌子宫内膜组织相比较，EC组织中的MMP-9蛋白的表达量明显增多。Nakamura等[24]发现，对于预后较差的内膜癌中MMP的表达水平明显高于正常子宫内膜和不典型增生组织。Liu等[25]提示EMMPR通过细胞与细胞间的相互作用，调节和促进MTI-MMP和MT2-MMP的合成，刺激蛋白激酶MMP(包括MMP-1、MMP-9等)的表达，MMP能够引起ECM的降解，进而对癌细胞的转移产生影响。Liu等[25]通过该项研究，可以在对EC进行明确诊断后，指导临床治疗，并为开发新的抗肿瘤药物和寻找新的基因治疗提供线索和思路。
MMP是一类与肿瘤转移密切相关的酶类，其在许多恶性肿瘤的治疗中具有较大的潜在价值。MMP-9作为MMP家族中的重要成员，其作用越来越受人们的关注。综合目前国内国外相关文献对于MMP-9与EC的关系，其在EC的转移中起着至关重要的作用。随着研究的进一步深入，MMP-9有望在EC的诊断、临床分期及预后的预测方面起一定作用；在EC的治疗方面，需要进一步对恶性肿瘤细胞的侵袭转移机制的研究探讨；在以后临床应用方面，借助物理或化学条件对MMP-9产生抑制作用。MMP将成为未来妇科肿瘤治疗方面的新靶点，为将来抗癌转移的治疗提供指向作用，并将为肿瘤的治疗开辟全新的途径。
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