探讨肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）临床病理学特征及临床预后特点。
选取2008年1月至2015年5月诊断的肠道EATL 21例、结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（NKTCL) 11例及外周T细胞淋巴瘤（PTCL）6例。采用EnVision二步法检测肿瘤细胞免疫表型，检测EB病毒（EBV）编码小RNA (EBER），分析EBV感染情况。对部分病例进行临床随访。
21例EATL中，男性14例，女性7例，中位年龄55岁（40~ 79岁）；发病部位为小肠15例，结肠4例，小肠及结肠多部位发病2例；3例为经典型EATL, 18例为单形性EATL；肿瘤细胞CD3ε、CD4、CD8、CD56、Granzyme B、TIA-1的阳性率分别为95.24 %（20/21）、20.00 %（3/15）、73.68 %（14/19）、85.71 %（18/21）、64.71 %（11/17）、88.89 % （16/18）；EBER阳性率为0 (0/21），明显低于NKTCL的100 %（11/11）。17例EATL患者有随访资料，中位生存时间为15个月（0~ 96个月）。生存分析未发现三种淋巴瘤存在明显的预后差异（P=0.697）。
EATL好发于中老年男性，好发于空肠。EATL的诊断需要临床病史、内窥镜表现、组织形态学改变、免疫表型检测及EBV检测等多方面信息综合分析，需与NKTCL及PTCL进行鉴别诊断。EATL发病率低且恶性度高，目前尚无有效的治疗方案。
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肠病相关T细胞淋巴瘤（enteropathy associated T-cell lymphoma，EATL）是一种原发于肠道的、可能来源于肠道上皮内T淋巴细胞的结外T细胞淋巴瘤，其发病率很低，占非霍奇金淋巴瘤不到1%。在2008年世界卫生组织（WHO）分类中，EATL分为经典型EATL（Ⅰ型）和单形性EATL（Ⅱ型）[1]。EATL是较为罕见的肠道原发淋巴瘤类型，其流行病学、临床病理学以及分子遗传学改变均具有独特的特点，在实际工作中需与多种肿瘤性疾病及非肿瘤性疾病进行鉴别。如何做好肠道T细胞淋巴瘤的早期诊断及鉴别诊断，为临床提供更多预后信息是目前临床医生需要的，亦是我们希望通过本次回顾性研究能够解决的问题。
选取北京大学基础医学院病理系血液病理研究室及北京大学第三医院病理科自2008年1月至2015年5月根据2008年WHO分类标准明确诊断的EATL病例21例，其中经典型3例，单形性18例。同时选取同时期诊断的肠道外周T细胞淋巴瘤（PTCL） 6例和肠道自然杀伤/T细胞淋巴瘤（NKTCL) 11例进行对比研究。大部分病例获取了临床随访资料。
所有病例进行常规HE染色并进行肿瘤组织形态学观察。免疫组织化学标志采用EnVision二步法检测，DAB显色，阳性信号为棕黄色颗粒，阳性率为阳性表达的肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的比例。CD3ε、CD20、CD56、Ki-67相关一抗及兔或鼠通用二抗购自丹麦DAKO公司，CD4、CD8、Gramzyme B及TIA-1相关抗体购自北京中杉金桥生物技术有限公司。使用荷兰PanPath公司EB病毒（EBV）编码小RNA (EBER）原位杂交试剂盒检测EBER。
数据采用IBM SPSS Statistics 19.0软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier评估法绘制生存曲线，单因素生存分析采用对数秩检验，多因素分析采用Cox回归分析法。以P<0.05为差异有统计学意义。
21例EATL中男性14例，女性7例，男女比例为2∶1，中位年龄55岁（40~ 79岁）。11例NKTCL中男性9例，女性2例，男女比例为4.5∶1，中位年龄44岁。6例PTCL中男性4例，女性2例，男女比例为2∶ 1，中位年龄51岁。EATL均伴有不同程度的腹痛、腹泻、体质量下降、发热。NKTCL则大多表现为腹痛、肠梗阻，2例伴有穿孔。PTCL基本表现为腹痛、胃部不适，部分伴有以腹股沟淋巴结为主的淋巴结肿大。21例EATL发病部位为小肠15例，结肠4例，小肠及结肠多部位发病2例；1例发现实质性肿块，14例表现为不同程度的溃疡伴糜烂或穿孔，3例表现为不同程度的肠壁增厚或水肿。11例NKTCL发病部位为小肠、结肠各4例，直肠2例，小肠和结肠共同发病1例。6例PTCL发病部位为小肠5例，多发肠肿块1例。
3例经典型EATL细胞形态多样，小、中、大细胞均可见。中等至大细胞最常见，核圆形或多角形，呈泡状，核仁明显，胞质淡染、中等量。大多数肿瘤组织中可见炎细胞浸润，包括大量的组织细胞及嗜酸性粒细胞。可见明显坏死（图1）。肿瘤旁小肠黏膜常表现为肠病性的绒毛萎缩、隐窝上皮增生、固有层淋巴细胞和浆细胞增多、上皮细胞内淋巴细胞增多。18例单形性EATL肿瘤细胞特点为形态单一、大小中等、胞质淡染；核形相对圆整，个别核扭曲、奇异、浓染；染色质呈粗颗粒状，部分瘤细胞可见小核仁。核分裂象可见。其间散在个别"母细胞"样大细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞和浆细胞（图2）。病灶周围小肠绒毛萎缩，其间散在异型的淋巴细胞浸润，部分隐窝上皮轻度增生。缺乏炎症性背景，坏死较经典型EATL不明显。
EATL细胞CD3ε、CD4、CD8、CD56、Granzyme B、TIA-1的阳性率分别为95.24 %（20/21）、20.00 % （3/15）、73.68%（14/19）、85.71 %（18/21）、64.71 % （11/17）、88.89 %（16/18）。EBER阳性率为0 (0/21），明显低于NKTCL的100 %（11/11）。与PTCL不同，EATL和NKTCL均高表达杀伤性T细胞标志物，如CD56、Granzyme B和TIA-1，而EBER阳性为NKTCL的特异性诊断特征（表1）。
三类肿瘤细胞免疫表型及EBV感染状态[％（阳性例数／检测例数）]
三类肿瘤细胞免疫表型及EBV感染状态[％（阳性例数／检测例数）]
| 组别 | 例数 | CD3 ε | CD4 | CD8 | CD56 | Granzyme B | TIA-1 | EBER |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| EATL | 21 | 95.2(20/21 ) | 20.0(3/15) | 73.7 (14/ 19) | 85.7 (18/21 ) | 64.7(11/17) | 88.9(16/18) | 0(0/21 ) |
| NKTCL | 11 | 100.0(10/10) | 12.5 (1/8) | 33.3 (3/9) | 90.9(10/11 ) | 100.0(11/11) | 75.0 (6/8) | 100.0 (11 / 11 ) |
| PTCL | 6 | 100.0 (6/6) | 100.0 (1 / 1 ) | 33.3 (1/3) | 16.7 (1/6) | 50.0 (2/4) | 25.0 (1/4) | 0(0/5) |
注：EBV为EB病毒；EBER为EB病毒编码小NRA；EATL为肠病相关T细胞淋巴瘤；PTCL为肠道外周T细胞淋巴瘤；NKTCL为肠道自然杀伤/T细胞淋巴瘤
17例EATL患者有随访资料，其中4例未行任何治疗，8例接受了以CHOP方案为主的化疗治疗，3例接受了手术治疗，2例接受了手术和化疗综合治疗。4例部分缓解，1例复发，12例死亡。中位生存时间为15个月（0.5~ 96个月）。生存分析结果显示，三种淋巴瘤患者预后差异无统计学意义（P=0.697 ） （图3）。
本研究21例EATL患者中，男性明显多于女性，与文献[2, 3]报道一致。相似情况亦见于NKTCL及PTCL。与NKTCL及PTCL不同，EATL患者均伴有不同程度的腹痛、腹泻、体质量下降、发热等肠病表现[4,5,6]。2例具有长期肠病病史，对诊断有一定提示作用。与PTCL、NKTCL相比，EATL更好发于小肠，与文献[4, 7, 8]报道一致。三种淋巴瘤的内窥镜表现大部分为溃疡，少数表现为穿孔、肠壁增厚，实质性肿块少见，与消化道上皮肿瘤有显著不同。
EATL、PTCL及NKTCL为胃肠道常见的淋巴瘤类型，均为来自成熟T淋巴细胞的肿瘤，均可以表达一种或几种T细胞标志物，需要在常规体外检查中进行鉴别诊断。PTCL通常缺乏相应的肠病症状[9]，肿瘤旁黏膜缺乏肠病性的绒毛萎缩、隐窝上皮增生及固有层淋巴细胞增生等，细胞毒性T细胞相关标志物在PTCL中表达率极低或无表达，而大部分EATL细胞均表达CD3ε、CD8、CD56及细胞毒性标志物Granzyme B及TIA-1[10] ，因此EATL与PTCL的鉴别比较简单。NKTCL细胞形态多样，常伴有大量的反应性炎细胞浸润，坏死、血管壁的浸润及破坏常见。WHO分类中，EATL分为经典型和单形性两类，经典型EATL细胞形态多样，大多数病例可见炎细胞浸润，大片坏死较为常见。单形性EATL细胞较一致，中等大小或略小，缺乏炎症性背景，坏死较经典型EATL不明显。因此两类淋巴瘤在形态学上存在相互交叉，难以鉴别。EATL及NKTCL均可表达CD56、Granzyme B及TIA-1等细胞毒性标志物，两者最大的区别在于EBER的检测结果，若为阴性则归为EATL，反之为NKTCL。PTCL的EBER阳性率为0，因此诊断肠道T细胞淋巴瘤时，EBER的检测非常重要，尤其是鉴别EATL与NKTCL时。肿瘤增殖指数Ki-67的检测结果显示，EATL多数高表达Ki-67，类似于NKTCL，远高于PTCL，提示EATL与NKTCL均属于高度侵袭性淋巴瘤。由于EATL经典型和单形性确实存在着一定的差异，新的淋巴瘤分类可能将其分为两个独立的类型。本组随访资料显示，EATL患者生存率达29.41 %，略高于国外文献报道的19.7 %和国内文献报道的13 %[5,11,12]。本组患者生存时间最短为0.5个月，最长为96个月，中位生存时间为15个月，高于国外文献报道的4个月和国内文献报道的9个月[5,11,12]。可能与样本量有限有关。虽然三类肿瘤患者生存率差异无统计学意义，但生存曲线及中位生存期显示，EATL比PTCL和NKTCL的预后要差，属于高度侵袭性肿瘤，基本与文献[13, 14]报道一致。
在EATL治疗选择上，通常有手术切除、化疗、手术与化疗相结合三种治疗方式。手术切除病变肠段的意义多在于减负或切除肿块，以降低肠梗阻和肠穿孔发生的危险，非根治性治疗手段需与术后化疗相结合。目前临床最常见的术后化疗方案主要为CHOP方案，但一些大规模的临床试验显示，化疗后患者大多仍预后不良[6,15]，患者生存状况并未明显改善，提示EATL对化疗敏感性较差，且目前尚未发现对EATL有较好疗效的化疗方案，原因可能是EATL发病率较低，病例数有限，对此疾病的认识尚欠缺，有待于大规模病例研究以寻求更好的治疗方案。
EATL是一种非常少见的非霍奇金淋巴瘤类型，但在肠道T细胞淋巴瘤中容易与NKTCL混淆，因此容易造成误诊，EATL具高度侵袭性，且无有效的治疗方案，有待于进一步收集病例进行研究，寻求可能的治疗选择。
无
