国际疼痛研究学会（IASP）将疼痛定义为一种不愉快的主观感觉和情绪体验，并伴随着实际的或潜在的组织损伤。研究资料表明，恶性肿瘤居我国城市居民死因的第一位，在农村居第二位^[1]。疼痛是恶性肿瘤最常见的并发症，约75％的晚期癌症患者存在疼痛问题，其中40 %～50％为中重度疼痛，25 %～30％为剧烈疼痛^[2]。癌痛会导致一系列病理生理反应及心理状态的改变，严重影响患者的生命质量。自从世界卫生组织（WHO）于1982年提出了控制癌痛的"三阶梯疗法"以来，阿片类药物在控制癌痛方面的主导作用被广泛认同。

癌痛发生的机制独特而复杂，兼具组织损伤或物理化学刺激引起的躯体炎性疼痛及神经直接受刺激引起的神经病理性疼痛的特征，同时又与二者有区别，癌痛的产生原因大概有以下几种：癌细胞浸润组织引起组织破坏、变性、溶解及神经损伤；肿瘤组织压迫感觉神经、邻近组织导致组织膨胀引起神经牵拉；放疗、化疗、手术导致组织损伤或离子改变、炎性介质释放；社会心理因素也影响着癌痛的产生和严重程度^[3,4,5]。癌痛的程度与肿瘤大小和数量并无直接联系。痛觉感受器常常是位于体表或组织内部的神经末梢，对外界刺激非常敏感。这些感受器感受外界化学、机械刺激后改变离子通道功能产生电活动，当其达到阈电位后产生动作电位，这些动作电位再经过传入神经纤维（包括有髓鞘的Aλ纤维及无髓鞘的C纤维）传输至中枢神经系统相应的兴奋或抑制区域，即可感知疼痛。

1806年，Serturner提取出一种具有强镇痛作用的物质，命名为morphine，并发现这种物质具有阿片活性。1975年，Hughes在猪脑中提取出脑啡肽，随后内啡肽和强啡肽也被发现。虽然这三种物质分子量和结构不同，但其N端具有相同的Tyr-Gly-Gly-Phe-Met结构，其中第一位的Tyr非常重要，决定其与阿片受体的结合能力^[6,7,8]。

有研究发现吗啡具有三种不同的效应，将其受体命名为μ、κ、σ，这就是最早的阿片受体原型。随后的研究发现，激动μ、κ受体的效应可被阿片药物拮抗剂纳洛酮阻断，而兴奋σ受体产生的效应却不能被阻断，因此有学者认为σ受体不再属于阿片受体家族。Kosterlitz小组在研究内源性阿片肽在小鼠离体血管组织及回肠中的效应时偶然发现吗啡在这两种组织中效应一致，而脑啡肽在这两种组织中的效应存在明显差异，因而发现了小鼠离体血管组织内含有一种新的阿片受体，命名为δ。还有研究用放射性标记来分析该受体的特性，发现其在离体血管组织中的密度为15 fmol/mg，约为小鼠脑组织中的1 /6^[9]。这样，最初的三种阿片受体μ、κ、δ便被确定下来，它们在脑组织及消化系统中的分布、含量及与配体的结合能力各异，脑啡肽能高选择性地结合δ受体，因而被认为是其内源性配体；强啡肽对κ受体的选择性较强，被认为是κ受体配体，μ受体的配体内吗啡肽则发现较晚^[10]，后来的研究证明内吗啡肽是目前已知对μ受体的亲和力和选择性最强的活性肽。20世纪90年代，有研究小组报道他们在小鼠脑组织中发现了一种新型阿片受体，并且这种受体也存在于大鼠和人脑内^[11]。经过后续研究发现：其在人体内由370个氨基酸构成，在大鼠体内由367个氨基酸构成，初级结构为7跨膜结构，与克隆出的阿片受体氨基酸序列同源性达50 %，有些跨膜结构同源性高达80%，但是其与吗啡、内源性阿片肽及内啡肽等配体的亲和力很差，其内源性配体在很长一段时间都未被发现，因而被称作"阿片样受体家族的孤儿" ，即孤儿受体（ORL1）。1995年，Meunier等^[12]从猪脑中分离纯化出一种由17个氨基酸残基构成的多肽，将其注射入中枢可引起疼痛，研究者将其命名为nociceptin (NOC）。后续的研究发现这种多肽羧基端有两个氨基酸残基F和Q，并将其命名为orphanin-FQ （OFQ），其分布区域与内源性阿片肽相同，主要集中在参与痛觉信息调控的纹状体、下丘脑前区、中脑中央灰质、杏仁核等中枢神经系统区域，且与已知的ORL1亲和力很强，并可对血管、神经、内分泌、情绪、睡眠、免疫等产生一系列生理效应^[13,14]。

阿片类药物是目前临床镇痛的一线药物，但由于个体差异造成的药效差别及副作用给临床疼痛治疗带来了新的难题^[15]。这种个体差异可能与μ受体的基因多样性有关。阿片类药物的镇痛机制主要是通过结合μ受体，与抑制性G蛋白解耦联，降低CAMP、PKA的含量和效应蛋白的磷酸化程度，降低细胞兴奋性^[16]；抑制性G蛋白解除对K离子通道的抑制，增加神经元K离子通道电流，使细胞内外跨膜电流增加并处于超极化的状态，兴奋性降低，阻止痛觉的产生和传导^[17]。有研究用膜电钳技术研究大鼠的尾核神经元，当加入平衡浓度的吗啡时（约8 μmol/L），可以检测到K⁺电流增高30%（约0.7 nA），而加入纳洛酮（终浓度为9 μmol/L）之后，K离子电流又有约27 %的降低。在周期性研究中，于细胞培养的第8、9、10天分别加入5 μmol/L的吗啡，实验组的K离子通道电流较对照组增高20%，当给予终浓度为60 μmol/L的纳洛酮后，K离子通道电流下降约23 %^[18]。同样有研究用膜片钳技术研究大鼠尾核神经元Ca²⁺通道，加入吗啡使其在细胞外液的终浓度为20 μmol/L，再加入纳洛酮，结果发现加入吗啡后ICa电流有一部分细胞增加另一部分减少，但是在加入纳洛酮后，电流变化均可逆转。这种ICa电流变化可能与神经元的特性有关，一部分神经元参与痛觉抑制，而另一部分则参与痛觉兴奋。还有研究也证实了μ受体激动剂可以增加Ca离子通道电流，且这种作用可以被纳洛酮阻断^[19]。

吗啡是WHO强烈推荐的用来治疗癌痛的药物，疼痛缓解率高达85 %，与非阿片类药物联用可以减少用量和副作用。吗啡属于第三阶梯用药，适用于中重度癌痛的治疗，但长期使用吗啡的成瘾性逐渐显露^[20]。

芬太尼同样作用于μ受体，镇痛效力约为吗啡的100倍，并具有成瘾性低、对呼吸循环影响小、作用时效短（15~ 30 min）、可控性强等优点。除此之外，它的分子量小、脂溶性强，使芬太尼透皮贴被广泛应用于癌痛治疗^[21]。相关研究表明芬太尼透皮贴剂对中重度癌性疼痛具有明显的镇痛效果，用药1周视觉模拟评分法（VAS）评分从治疗前的6.43 ± 1.44降至2.38 ± 2.30，镇痛总有效率可达到85 %～90 %^[22]。

1974年合成的芬太尼衍生物被命名为舒芬太尼，它也是一种特异性μ受体激动剂，与μ受体的亲和力比芬太尼高7~ 10倍，镇痛效应约为芬太尼的5~ 10倍。1976年，舒芬太尼的化学结构和药理作用被首次报道，其属于苯基哌啶类，脂溶性强，与血浆蛋白结合率为92.5 %，其中与α酸性糖蛋白结合率为83%^[23]。舒芬太尼主要由微粒体的单胺氧化酶系CYP3A4代谢，通过脱羟基、去甲基氧化代谢，代谢产物去甲舒芬太尼仍具有舒芬太尼的活性^[24,25]。舒芬太尼在血液中需要达到一定的血药浓度才能发挥最大镇痛效能，因此在癌痛治疗中常配伍其他药物经静脉患者自控镇痛（PCIA）。有研究证明，舒芬太尼PCIA组（舒芬太尼250 μg＋氟哌啶10 mg＋托烷司琼10 mg+ 0.9％氯化钠溶液至250 ml）与吗啡硬膜外自控镇痛（PCEA）组（吗啡12.5 mg＋氟哌啶10 mg＋罗哌卡因375 mg+ 0.9％氯化钠溶液至250 ml）相比，VAS评分无差别，但是PCIA组的不良反应发生率低于PCEA组^[26]。

瑞芬太尼是一种新型的阿片μ受体激动剂，其在体内分布迅速且极易被肝外组织中的特异性酯酶水解，水解产物瑞芬太尼酸无生物活性，因此瑞芬太尼清除极快^[27]。瑞芬太尼的药代动力学符合二室模型，分布容积小，再分布快，单次注射达到峰浓度的时间为1.5 min，清除半衰期为8.8~ 40 min，静脉输注即时半衰期比较恒定，为3~ 5 min，因此用瑞芬太尼苏醒迅速，重复用药不易蓄积，且代谢不受器官功能影响。该药在2～ 12岁儿童中吸收代谢与成年人无差别。瑞芬太尼目前常用于术中镇痛，很少用于术后镇痛及癌痛的管理^[28,29]。

羟考酮是由纯阿片受体μ和κ激动剂构成的中枢神经止痛药，通过对κ受体的作用可以降低呼吸抑制和躁动的发生率^[30]。其镇痛强度是吗啡的2倍左右，且无封顶效应，还能降低恶心、呕吐的发生率^[31]。Staahl等^[32]研究了羟考酮和吗啡的镇痛作用，分为吗啡组（口服30 mg）、羟考酮组（口服15 mg）以及安慰剂组，观察对机械、热和电刺激产生疼痛的镇痛效果。结果显示吗啡组和羟考酮组对3种刺激产生的疼痛均有镇痛作用，但在机械、热刺激镇痛效应方面，羟考酮优于吗啡。一项有关盐酸羟考酮缓释片和盐酸吗啡缓释片治疗晚期癌痛的研究表明：两者的镇痛有效率分别为96.7 %（羟考酮组）和96.4 %（吗啡组），差异无统计学意义，但羟考酮起效更快，不良反应发生率（40.0 %）低于吗啡组（53.6 % ），差异有统计学意义^[33]。采用盐酸羟考酮缓释片进行超前镇痛，能缓解患者的术前焦虑状态，提高患者的耐痛阈，改善术中及术后镇痛质量^[34]。

由于μ受体的基因多样性及个人耐受能力的不同，对于癌痛的治疗需要综合考量以确定配伍种类和剂量，目前常用的是阿片类控释剂（缓释片）复合短效阿片类或非阿片类药物。盐酸羟考酮缓释片采用先进的Acro Contin控释技术，联合吗啡治疗癌痛效果好、给药次数少、起效时间短，同时改善了患者的焦虑状态，降低了恶心、呕吐的发生率，在慢性癌痛治疗领域被广泛应用^[35,36]。