慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD）是一组在细胞形态及免疫表型上具有成熟淋巴细胞特征的克隆性淋巴细胞增殖性疾病^[1,2]。在这些疾病中，肿瘤性淋巴细胞浸润可累及骨髓和外周血，出现骨髓和外周血中淋巴细胞增多，少数B-CLPD患者可合并自身免疫性溶血性贫血（AIHA），但合并纯红细胞再生障碍（PRCA）患者少见。我院收治1例先后以AIHA及PRCA为表现的B-CLPD患者，现报道如下。

患者，男性，55岁，于2013年6月无诱因出现头晕、乏力、面色苍白、活动后心慌气短，且上述症状进行性加重。血常规示：白细胞计数（WBC）5.50×10⁹/L，血红蛋白（Hb）66.00 g/L，红细胞计数（RBC）2.10×10¹²/L，血小板计数（Plt）171.00×10⁹/L，中性粒细胞（N）比例0.45，淋巴细胞（L）比例0.48，平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白含量（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）均正常，网织红细胞（Ret）百分比4.53%；肝功能检查氨基转移酶未见异常，血清总胆红素52.1 mmol/L，间接胆红素38.4 mmol/L，直接胆红素13.7 mmol/L，乳酸脱氢酶396 U/L，肾功能检查未见异常；叶酸24 μg/L、维生素B₁₂ 470 ng/L、铁蛋白389 μg/L；直接和间接抗人球蛋白（Coombs）试验均阴性；CD55、CD59、Flare检测阴性；T淋巴细胞亚群和体液免疫功能检测正常；甲状腺功能和风湿免疫全套检查正常；骨髓象示：粒系、红系增生活跃，粒细胞比例占0.420，红系比例占0.340，淋巴细胞比例占0.220，各系细胞形态正常；骨髓病理示增生活跃，粒红比例大致正常，可见成熟淋巴细胞灶性增生，T、B细胞均可见，间质未见纤维组织增生；全身浅表淋巴结B型超声未见明显肿大淋巴结；腹部B型超声及胸腹部CT检查正常。诊断为Coombs试验阴性的AIHA。予以醋酸泼尼松1 mg·kg^-1·d^-1诊断性治疗，10 d后Hb上升，2个月后Hb升至正常水平，后醋酸泼尼松逐渐减量，并于2014年4月停药，定期复查血常规持续正常。

2014年12月患者再度出现头晕、乏力，自行服用醋酸泼尼松无效。在外院就诊，复查血常规：WBC 7.03×10⁹/L，Hb 38 g/L，RBC 1.24×10¹²/L，Plt 237×10⁹/L，Ret：2.1%，N 0.71，L 0.25；Coombs试验阴性；骨髓象：可见部分形态异常的幼稚红细胞，淋巴细胞比例占0.260，形态正常，余正常；骨髓病理可见淋巴细胞灶性分布，余未见异常；骨髓流式细胞术检查：B淋巴细胞比例增高，占淋巴细胞的12.7%；染色体分析及骨髓增生异常综合征（MDS）的荧光原位杂交（FISH）检测正常；综上检查诊断为MDS RA型，予以环孢素4 mg·kg^-1·d^-1，间断输血治疗2个月病情无改善，且监测Ret百分比进行性降低（0.02%），复查骨髓象（髂后）：淋巴细胞比例占0.310，形态正常，红系增生重度减低，幼稚红细胞比例占0.010，余正常；胸骨：淋巴细胞比例占0.330，形态正常，红系增生重度减低，幼稚红细胞比例占0.035，余正常；确诊为获得性PRCA，仍予以环孢素4 mg·kg^-1·d^-1口服2个月，病情无好转。

为进一步诊治，患者于2015年5月16日转入我院。入院后补充完善相关检查，骨髓流式细胞术检查：淋巴细胞占有核细胞的33.7%，其中CD19阳性细胞占13.1%，表达CD20、CD22，部分表达CD23，少量表达FMC7，CD103、CD25、κ、λ均阴性；骨髓病理示：骨小梁间见灶性分布的小淋巴细胞样细胞浸润，以B淋巴细胞为主，CD20、CD79a、CD23阳性，CD5阴性，cyclinD1阴性；IGH重排阳性；TCR、TCRvβ阴性；MYD88基因突变阴性。最终诊断为获得性PRCA，B-CLPD，予以R-COP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、醋酸泼尼松）方案治疗，于第1个疗程结束后定期监测血常规，Hb无明显上升，但网织红细胞百分比升至0.2%，输血间歇期延长。继续予以R-COP方案治疗5个疗程，目前治疗结束已1年，复查血常规Hb为120 g/L，网织红细胞百分比为2.3%，现仍在随访中。

AIHA是一类常见的难以根治的贫血，发病机制为各种原因引起的机体免疫调节功能紊乱而产生抗自身红细胞抗体，造成红细胞的破坏增速或寿命缩短。Coombs试验阳性是AIHA的主要标志，但有少部分患者符合AIHA的临床特征，而Coombs试验阴性，但糖皮质激素治疗有效，被称为Coombs试验阴性的AIHA^[3]。本例患者为成年男性，急性起病，进行性贫血，网织红细胞百分比、血清间接胆红素和血清乳酸脱氢酶升高，骨髓红系增生明显活跃，符合溶血性贫血特征，其他溶血相关检查均正常，直接和间接Coombs试验阴性，但糖皮质激素治疗有效，因此符合Coombs试验阴性的AIHA的诊断。AIHA按有无病因分类分为原发性和继发性，继发性AIHA常继发于淋巴细胞增殖性疾病（LPD）^[4]，其中慢性淋巴细胞白血病（CLL）、霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症（WM）是首要病因，其他病因包括自身免疫性疾病、感染、免疫缺陷病及肿瘤。本例患者起病时无肝、脾、淋巴结肿大，但回顾性分析发现患者多次血常规检查示淋巴细胞比例略高，且骨髓病理提示成熟淋巴细胞灶性增生，因未引起重视，未进一步完善淋巴细胞免疫表型及IGH、TCR重排检查除外CLPD所致AIHA。该患者最后明确诊断为B-CLPD，AIHA可能是B-CLPD的首发表现。

PRCA是一种以正细胞正色素贫血、网织红细胞降低和骨髓幼稚红细胞显著减少或缺如为特征的综合征，包括先天性PRCA和获得性PRCA。获得性PRCA可分为原发性和继发性，原发性PRCA可能与自身免疫有关，大多数为继发性。继发性PRCA常继发于不同疾病，机制复杂，尚不十分明确。目前已知PRCA常见病因包括微小病毒19、人类免疫缺陷病毒（HIV）、EB病毒、肝炎病毒等感染，胸腺瘤、LPD或其他肿瘤，或某些药物诱发。近年来T细胞大颗粒白血病合并PRCA报道较多^[5,6]，但B-CLPD合并PRCA少见报道^[7,8]。本例患者为成年男性，以重度贫血起病，起初表现为溶血性贫血，糖皮质激素治疗有效，但病情反复，再次予以糖皮质激素无效，且动态监测血常规、骨髓象，网织红细胞百分比进行性下降（0.02%）、骨髓幼稚红细胞比例显著降低（0.01%），符合获得性PRCA诊断标准，予以环孢素治疗无效，同时积极寻找病因，发现患者多次淋巴细胞比例轻度升高，考虑LPD可能，多部位骨髓穿刺及活组织检查，并完善淋巴细胞免疫表型、IGH、TCR、TCRvβ等检测，结果证实患者骨髓B淋巴细胞克隆的存在。

B-CLPD多见于中老年人，临床进展相对缓慢，临床主要表现为乏力和淋巴结、脾大，WBC多明显增高，淋巴细胞绝对值计数增高（>5×10⁹/L），部分患者可伴有Hb及Plt减少。B-CLPD主要包括CLL/小B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤等。多数患者经过形态学、免疫学、遗传学及分子学检查可明确类型。尽管这组疾病淋巴细胞形态上有一定差异，但仅从淋巴细胞的形态不能诊断及区分各种B-CLPD^[9]，另外主观因素及细胞形态学经验对分类判断有一定的影响。应用流式细胞术检测细胞表面免疫球蛋白轻链限制性表达或CD19⁺细胞比例明显升高、常规核型分析及FISH技术以及PCR法检测IGH基因重排可判断B细胞存在克隆性异常。大多数B-CLPD患者的免疫表型具有特异性，因此免疫分型对B-CLPD的鉴别诊断具有十分重要的意义^[10]，对于少数免疫表型不典型的B-CLPD，可通过结合组织病理学、遗传学、分子生物学检查进行。临床工作中，部分患者依据现有的WHO诊断标准尚无法明确具体亚类的B-CLPD，这部分患者常缺乏可切除的肿大淋巴结，多数表现为脾大，在患者不允许或不接受脾切除的情况下常难以明确诊断，故归类为不能分类的B-CLPD（B-CLPD-U）^[1]。B-CLPD患者外周血白细胞多数增高，因此外周血淋巴细胞无明显增多的患者容易被忽视，但淋巴细胞免疫表型及重链重排提示克隆性增多，这是诊断LPD最重要的线索。本患者突出表现为反复出现的严重贫血，无全身浅表淋巴结及脾大，既往多次血常规检查示WBC正常，淋巴细胞比例略增高，骨髓病理可见少量成熟淋巴细胞灶性增生，但未引起重视，病情反复后进一步完善相关检查，骨髓免疫表型、骨髓病理以及IGH重排阳性均证实了骨髓B细胞克隆的存在，但是目前相关检查尚不能明确具体类型，故诊断为B-CLPD-U。

淋巴系统肿瘤合并AIHA较为常见，其中以CLL更为多见，文献[4]报道10%~25%的CLL合并AIHA。目前B-CLPD合并PRCA少见，1986年Chikkappa等^[11]首次报道CLL合并PRCA。至今相继有10余例国内外对不同类型B-CLPD合并PRCA进行报道，主要以CLL多见，WM 1例，B-CLPD-U 1例^[7,8,12,13]。然而，相继合并AIHA及PRCA的B-CLPD国内外鲜见报道。目前LPD合并AIHA、PRCA发病机制尚不完全清楚，可能与淋巴系统肿瘤患者免疫功能紊乱导致的血浆中产生自身抗体及针对红系生成的某些体液抑制因子有关。

大多数B-CLPD患者病程发展缓慢，预后良好，对糖皮质激素及CD20单克隆抗体治疗反应较好。本例患者始终以严重贫血为主要表现，而淋巴细胞增殖特征如淋巴结及脾大、淋巴细胞增高等表现始终不明显，因此导致早期误诊。而且前期糖皮质激素的使用也影响到B淋巴细胞克隆的检测，为最后明确诊断增加了难度。因此，对于初治AIHA或PRCA患者应该详细完善相关检查除外继发原因^[14]，尤其是LPD。部分患者外周血或骨髓淋巴细胞增高并不显著，因此应重视淋巴细胞免疫表型的分析和IGH、TCR基因等相关检查。