肝再生磷酸酶3（phosphatase of regenerating liver-3，PRL-3）是近年来发现的一种具有促进细胞增殖、迁移和侵袭的蛋白酪氨酸磷酸酶。研究发现，PRL-3在多种肿瘤如肝癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌及急性髓系白血病（AML）等中高表达，并且与肿瘤的转移和侵袭密切相关。此外，PRL-3的表达也与肿瘤的发展和患者的生存率相关，极具临床研究价值。因此，PRL-3已经成为肿瘤转移研究领域的一个热点。现就近年来PRL-3与肿瘤的发展、转移及预后关系的研究进展进行综述。

PRL属于非跨膜型酪氨酸磷酸酶家族，其成员包括PRL-1、PRL-2和PRL-3。它们代表一类羧基端具可异戊二烯化修饰的基序CAAX的非经典的酪氨酸磷酸酶亚家族。人PRL-1、PRL-2和PRL-3氨基酸序列同源性很高，PRL-1和PRL-2、PRL-1和PRL-3、PRL-2和PRL-3间的氨基酸序列同源性分别为87%、79%和76%^[1]。PRL共同拥有氨基末端的PTP催化活性结构域和羧基末端的异戊二烯化修饰位点CAAX序列，其中PTP结构域是PRL的酶活性区域，包含CX5R活性序列和参与磷酸转移的WPD环；羧基端CAAX序列的异戊二烯化修饰与PRL蛋白的细胞内定位有关，可调节蛋白质分子中酪氨酸残基的磷酸化和去磷酸化过程，从而调控蛋白质活性，参与各种细胞生命活动^[2]。PRL-3基因由Saha等^[3]通过SAGE技术首先发现其在结肠癌的肝转移患者中存在并高表达。PRL-3又被称为PTP4A3，其基因位于染色体8q24.3，编码173个氨基酸，相对分子质量约为22×10³。PRL-3在羧基末端的CAAX结构域，未异戊二烯化时位于细胞核内，异戊二烯化后位于浆膜和细胞内孔状结构上^[4]。近年来，针对PRL-3蛋白结构、功能及其与肿瘤关系的研究逐渐增多。

PRL-3在肿瘤中的表达比PRL-1和PRL-2特异性高，具有促进细胞增殖、迁移和侵袭的作用。研究发现PRL-3促进肿瘤侵袭、迁移和转移的机制之一是上皮-间质细胞转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。Lai等^[5]前期研究发现PRL-3通过上调KCNN4通路促进LoVo细胞增殖，随后进一步研究了PRL-3调节EMT的机制，发现PRL-3诱导KCNN4表达，导致EMT和E-钙黏蛋白下调。进一步的研究发现KCNN4通路可增强细胞内的钙水平，激活钙的细胞信号下游的组成，包括CaM激酶Ⅱ和GSK-3β，因而增加Snail表达。用siRNA和抑制剂TRAM-34可恢复E-钙黏蛋白表达并抑制Snail的表达。这些结果显示，PRL-3介导的EMT效应导致KCNN4通路上调并促进了癌症的转移。

PRL-3基因在促进癌症进展中具有多效性，Al-Aidaroos等^[6]在人的多种癌症细胞系中证实PRL-3诱导表皮生长因子受体（EGFR）的过度激活和下游信号的级联放大。本质上，PRL-3诱导EGFR激活归因于PTP1B蛋白转录下游调控。功能上，PRL-3诱导EGFR过度激活与细胞增殖、迁移前的特征和致瘤性相关。此外，PRL-3诱导细胞启动EGFR信号，这一特征可通过EGFR特异性抑制逆转。在临床意义方面，在抗EGFR抗体西妥昔单抗治疗的不同种类的结肠癌患者中，PRL-3可作为一种治疗反应是否有效的标志物。PRL-3促使EGFR过度激活并由此而产生EGFR信号，为抑制PRL-3促使的癌症进程提供了新的方法。此外，Zimmerman等^[7]研究也表明PRL-3高表达于多种肿瘤，尤其是表达于肿瘤的脉管系统，在内皮细胞中被认为是血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的直接靶点。

PRL-3是FLT3-ITD下游的靶基因，PRL-3 mRNA高表达与FLT3-ITD突变相关。PRL-3通过FLT3-STAT5信号通路表达上调，导致AP-1转录因子通过ERK和JNK信号通路激活，而PRL-3缺失的AML细胞生长速度明显下降^[8]。Chong等^[9]研究发现了PRL-3调节致瘤性的新重要机制，即AML中调节PRL-3致癌活性的新重要调节因子Leo1，Leo1是RNA聚合酶Ⅱ相关因子复合物的组成部分，在AML患者中PRL-3和Leo1水平呈正相关。此外，STAT3转录调控PRL-3使其在AML中高表达，靶向STAT3或PRL-3均可减少白血病细胞的生存，表明STAT3/PRL-3调控通路促进了AML发病^[10]。

PRL-3通过增强细胞的运动性和侵袭力促进肿瘤转移。在肿瘤形成的残余物中，其作用机制尚不清楚，Lian等^[11]通过对170例结肠癌组织免疫组织化学染色分析显示，PRL-3与端粒相关蛋白RAP1相互作用，促进RAP1的胞质定位，解除PRL-3的沉默，高水平的PRL-3与RAP1相关（P=0.01）。微阵列分析显示，PRL-3以依赖RAP1的方式调节不同基因的表达并增强了NF-κB p65亚基的磷酸化。此外PRL-3转录激活RAP1的表达被p65基因中和，表明PRL-3通过RAP1调节NF-κB信号通路。Gari等^[12]研究发现，在三阴性乳腺癌（TNBC）中可用特异性抑制剂PMP1-109通过降低PRL-3的表达削弱TNBC细胞的迁移和侵袭能力。PMP1-109处理或PRL-3表达降低均与Src和ERK信号通路失活相关，并伴随RhoA和Rac1/2/3 GTPase蛋白水平的下调；PRL-3过表达通过上调MMP10促进TNBC细胞侵袭，导致TNBC细胞黏附增多和组成基底膜主要成分的层粘连蛋白降解。表明PRL-3参与了TNBC细胞的黏附通路，作为一个关键机制促进TNBC细胞迁移和侵袭，提示阻断PRL-3活性可能是降低TNBC细胞转移能力的有效方法。此外，PRL-3可以通过激活PI3K-Akt通路发挥致癌作用^[13]。

以上研究表明，PRL-3在肿瘤中的作用机制不尽相同，这可能是由于肿瘤的异质性和不同环境导致PRL-3在不同肿瘤中的作用不同。

PRL-3在肝癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌和AML等肿瘤中高表达并且与肿瘤的转移和侵袭密切相关。Mayinuer等^[14]通过TaqMan基因表达分析和免疫组织化学分析发现，PRL-3 mRNA及其蛋白水平与肝细胞癌低分化相关（P<0.000 1），并且PRL-3蛋白表达水平与癌症进展阶段相关（P<0.01），结果表明PRL-3可能与肝细胞癌的进展、侵袭和转移密切相关；PRL-3的高表达与肝细胞癌患者的预后呈负相关，表明PRL-3可以作为预后因素，为进一步研究提供新的靶点。

PRL-3的磷酸酶催化活性和细胞定位在肿瘤中起重要作用。Xing等^[15]对196例胃癌患者和21例肝转移患者用免疫组织化学方法分析PRL-3的表达，并从BGC823细胞系中提取了PRL-3野生型基因和突变株分析其催化活性、细胞定位和转移能力。经统计学分析显示，PRL-3表达与淋巴结转移和血管侵袭相关（P<0.05），高表达PRL-3患者5年生存率降低（P=0.011），野生型PRL-3表达可加速肿瘤的迁移和侵袭。研究提示PRL-3可作为人胃癌预后的生物学标志，磷酸酶催化活性和细胞学定位对PRL-3功能至关重要。Pryczynicz等^[16]对71例胃癌患者用免疫组织化学方法分析了PRL-3的表达，其中42.7%的胃癌患者可检测到呈阳性表达，此外PRL-3还参与了淋巴结转移的形成，且与胃癌患者较短的生存时间相关，因此提出了PRL-3蛋白的表达可作为胃癌患者总生存时间的独立预测因子。此外，Li等^[17]经研究也发现PRL-3在胃癌组织中过表达，并与胃癌腹膜转移及腹膜转移发病机制直接相关。

PRL-3是细胞生长、迁移和侵袭能力的启动者。Gari等^[12]前期研究发现，在TNBC中PRL-3过表达导致TNBC细胞黏附增多，加速了TNBC的侵袭和迁移。近期另一项研究也证实，PRL-3是促进TNBC生长、迁移和侵袭的重要启动因素，PRL-3表达受损TNBC细胞迁移和侵袭能力减弱，同时发现乳腺癌患者PRL-3表达明显与TNBC亚型、局部和远端转移以及1年和3年的无复发生存率相关。其研究结果提示PRL-3可作为分子工具来揭示疾病进展^[18]。Patel等^[19]对乳腺癌患者分别检测了PRL-3 mRNA和蛋白的表达，分别为52%和70%，表达水平发生了明显变化，发现PRL-3蛋白表达比mRNA表达有较高的发病率。严义红和邓敏^[20]对TNBC患者术后组织标本检测PRL-3的表达，其阳性率为67.47%。患者临床资料采用Kaplan-Meier生存分析其预后，发现PRL-3与TNM分期、淋巴结状况存在相关性，且临床分期越晚其表达量越高。

在结肠癌中PRL-3基因拷贝数增加，并且PRL-3的表达与淋巴结和肝转移密切相关。Nakayama等^[21]用定量聚合酶链反应方法研究了109例原发性结肠癌患者PRL-3基因水平，其中44例有肝转移，发现原发性结直肠癌的Ⅲ期比Ⅱ期更能检测到PRL-3表达量增加（P=0.025），并且PRL-3基因表达的增加明显与病理低分化相关（P=0.003 9）。在临床Ⅱ~Ⅳ期患者中PRL-3拷贝数比不增加的患者表现出较差的预后（P=0.017）。其中41%的肝转移癌中PRL-3基因表达水平比原发性结直肠癌明显增高（P=0.001），表明PRL-3基因表达水平与临床病理特征和预后有显著相关性。此外，对AML患者的临床资料统计学分析显示，PRL-3 mRNA高表达和患者较差的生命质量相关，并且提出PRL-3可作为独立于其他临床指标的预后标志物^[8,10]。沈丽娟等^[22]检测54例前列腺穿刺/手术切除标本中的PRL-3 mRNA和蛋白表达，其中前列腺增生组织20例，前列腺癌组织34例，PRL-3蛋白和mRNA在前列腺癌及前列腺增生组织中均可检出，癌组织中的PRL-3蛋白和mRNA表达水平显著高于增生组织（均P=0.001）。PRL-3 mRNA与Gleason评分密切相关（P=0.001），与神经侵犯也存在相关（P=0.001），研究结果提示PRL-3基因的表达与前列腺癌发生、发展相关。

总之，PRL-3的高表达可能与多种肿瘤的转移有关，有可能成为判断肿瘤预后的重要指标及潜在的治疗靶点。

作为一个新的肿瘤转移相关基因，PRL-3受到了较广泛的关注。PRL-3在肿瘤中的作用机制不尽相同，这可能是由于肿瘤的异质性和不同环境导致PRL-3在不同肿瘤中的作用不同，因此寻找其特异的底物，并探寻其表达调控机制，将有助于阐明其促进肿瘤发生、发展的具体机制，由此也可提出针对不同肿瘤患者的个体化治疗方案。此外，针对PRL-3空间结构特征设计特异的抑制剂也将为寻找新的抗肿瘤转移靶点提供线索。上述研究也表明，PRL-3可作为肿瘤预后及转移的重要临床生物标志物。但是其能否成为一个特异而敏感的预测肿瘤转移及预后的标志物，还有待于更大样本及合理设计的流行病学资料的回顾性及前瞻性研究。