鼻咽癌具有独特的流行病学特征，在我国南方诸省年发病率高达（20~50）/10万，病理类型以世界卫生组织（WHO）Ⅱ/Ⅲ型为主^[1]。放疗是鼻咽癌最主要的治疗手段，但对于占初诊病例中约70%的局部晚期（Ⅲ~Ⅳ_B期）患者，常规单纯放疗效果较差，5年生存率仅23.6%~59.8%。局部复发和远处转移是局部晚期鼻咽癌（LA-NPC）患者治疗失败的最主要原因^[2,3,4]。在常规放疗时代，逐渐形成了以新辅助化疗联合放疗、同期放化疗和放疗联合辅助化疗的治疗模式^[5]。尽管以铂类药物同期放化疗±辅助化疗的综合治疗方案均获得了肯定^[5,6,7,8]，但同期放化疗对高发区病例的作用可能被高估。调强放疗（IMRT）及容积调强弧形治疗（VMAT）可在提高肿瘤靶区照射剂量的同时明显减少了周围重要器官的受照剂量，并可通过同步加速推量（SMART-boost）技术进一步提高肿瘤的生物照射剂量，目前已被广泛应用于鼻咽癌的临床治疗。而在局部晚期病例中，如果仍沿用以铂类药物为基础的同期放化疗，不能明显降低远处转移率和提高总生存（OS）率。此外，SMART-boost技术也增加了邻近正常组织如口腔或口咽黏膜的分次照射剂量；而同期化疗进一步增加了严重急性不良反应的发生，导致局部区域控制率的显著提高。随机临床研究提示，尽管新辅助化疗治疗LA-NPC未发现明显的OS获益，但其能在放疗前显著缩小肿瘤体积，并能明显提高肿瘤的局部控制率和无病生存（DFS）率，可能获得与IMRT+同期化疗±辅助化疗相同的疗效，且可明显减轻严重急性不良反应，患者治疗依从性较好^{[9,10,11,12,13,14]}。临床研究已证实，LA-NPC采用多西紫杉醇+顺铂（TP方案）新辅助化疗方案可明显缩小肿瘤体积，且耐受性良好^[15]。但是，IMRT联合2个疗程TP方案同期放化疗的毒性明显，患者耐受性差^[16,17]。因此，我们设计了此项Ⅱ期单中心、随机、对照、非劣性的临床研究，比较新辅助化疗[TP方案+单药顺铂（DDP）]+放疗（IMRT或VMAT）和放疗（IMRT或VMAT）+同期化疗（TP+DDP）两种方案治疗LA-NPC的疗效及患者不良反应。

1998年Al-Sarraf等^[6]报道了IGS-0099研究的初步结果，2006年Baujat等^[7]对多个Ⅲ期临床随机对照研究进行了荟萃分析，奠定了在常规放疗时代以DDP同期放化疗±辅助化疗作为LA-NPC标准治疗方案的地位。2010年Zhang等^[8]对高发区内7个采用铂类药物同期放化疗±辅助化疗与单纯放疗对比的Ⅲ期临床试验进行了荟萃分析，提示同期放化疗±辅助化疗在高发区同样提高了LA-NPC的局部控制率，降低了远处转移率及提高了OS率，但生存的获益却低于以往的报道，推测主要原因之一可能是WHO Ⅲ型病例的比例较高。由此可见，尽管以铂类药物同期放化疗±辅助化疗的综合治疗方案在高发和非高发区均获得了肯定，但同期放化疗对高发区病例的作用可能被高估。同时，同期放化疗不良反应非常严重，患者治疗依从性差。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，LA-NPC的标准治疗方案为同期放化疗+辅助化疗或者诱导化疗+同期放化疗，而其引以为证据的IGS-0099试验^[6]及Chan等^[19]、Bae等^[20]、Hui等^[15]的研究，都是以三维适形技术为基础的。

RTOG 0225临床试验前瞻性观察了57例接受IMRT+同步化疗和辅助化疗（与IGS-0099化疗方案相同）的Ⅱ_B~Ⅳ_B期患者的临床结果，尽管2年局部控制率、区域控制率分别高达91.2%及89.2%，但DMFS率和OS率仅分别为84.7%和76.7%；3~4级急性不良反应发生率高达61.8%和11.8%，4.4%患者发生治疗相关死亡^[21]。中山大学肿瘤医院的一项Ⅱ期临床研究也得到类似结果，治疗失败的主要原因仍是远处转移^[22]。提示当使用IMRT技术时，同期化疗±辅助化疗仅提高了局部晚期病例的局部控制率，并未明显提高远处转移率和OS率；从目前的资料分析，我们无从知晓局部控制率的提高究竟来源于IMRT还是同期放化疗综合治疗的模式。既往研究显示，同期放化疗+辅助化疗或诱导化疗+同期放化疗都具有较大的不良反应^[21,23]，过度的化疗并没有显著改善生存。Chen等^[24]发现同期放化疗加辅助化疗并不能显著改善生存；有研究分析IMRT对比2D/3DCRT两个亚组也得到同样的结果，而且IMRT相比传统放疗可提高局部控制率，但DMFS率差异无统计学意义^[25,26]。

Lee等^[12]分析了接受DDP+5氟尿嘧啶新辅助化疗联合IMRT+DDP同期化疗的20例LA-NPC的临床结果，发现新辅助化疗可缩小肿瘤体积（GTV），放疗计划中GTV不能达到70 Gy的体积从10.2%降低到3.8%；局部肿瘤的控制概率（TCP）得到了明显提高；此外，患者的治疗依从性好，95%病例能完成全部3个疗程的新辅助化疗，所有病例均接受了70 Gy以上的放疗。Lin等^[13]对接受IMRT治疗的323例初治鼻咽癌进行了回顾性分析，在260例Ⅲ~Ⅳ_B期病例中，大部分只接受了2个疗程DDP+5氟尿嘧啶或DDP+紫杉醇新辅助化疗。结果显示，全部病例均按计划完成治疗；3级以上急性黏膜炎和白细胞减少的发生率仅27.5%和5.9%；3年局部控制率、区域控制率、DMFS率和OS率均超过90%。近期Lin等^[14]又对322例Ⅱ_B~Ⅳ_B期接受新辅助化疗+IMRT和48例Ⅱ_B~Ⅳ_B期接受新辅助化疗+IMRT联合同期化疗患者的疗效进行了比较，结果发现两组病例的3年局部控制率、DMFS率和OS率差异均无统计学意义；在346例淋巴结转移病例及210例N_2~3病例中，同期放化疗亦未明显增加疗效获益。虽然根据这些研究结果尚不足以判断新辅助化疗对LA-NPC的作用，但至少提示我们，在高发区，新辅助化疗联合IMRT可能可以获得与IMRT+同期化疗±辅助化疗相同的疗效，且严重的急性不良反应明显减轻，治疗依从性较好。

本研究旨在探索IMRT时代亚洲高发区LA-NPC患者的最佳治疗方案。目前诱导组患者2年OS率、LRFS率、RRFS率及DMFS率与同期组差异均无统计学意义。对所有入组的LA-NPC患者，我们均使用第1疗程TP，第2疗程单药DDP的方案化疗，88例患者化疗完成率100%，3级以上的急性黏膜反应发生率仅为6.8%，低于我们前期采用调强放疗同期2个疗程TP方案化疗研究的40.6%^[17]，也低于许建华等^[27]的25%（患者接受调强放疗及至少2个疗程TP或PF方案同期化疗）。提示适当降低化疗强度可以减轻急性黏膜反应，而近期疗效相近。初期分析结果提示TP+DDP方案疗效好，不良反应小，值得进一步研究。

Li等^[28]的一项回顾性研究分析同期放化疗对比诱导化疗+单纯放疗以及诱导化疗+同期放化疗三者的疗效及不良反应，中位随访38.5个月，也发现三者的疗效和不良反应相近。同样是高发区的鼻咽癌病例，Qiu等^[29]也进行了比较诱导化疗加调强放疗和同期放化疗加辅助化疗治疗LA-NPC的回顾性研究，诱导组和同期组的5年OS率、无瘤生存率、无转移生存率、无鼻咽复发生存率和无颈部复发生存率，差异均无统计学意义，继而得出以下结论，诱导化疗加调强放疗治疗LA-NPC的疗效可达到同期放化疗加辅助化疗的水平，远处转移是治疗失败的主要原因，基本符合本研究的设想及发现。

本研究采用前瞻性随机对照试验方法，对比诱导化疗+单纯调强放疗与同期放化疗治疗LA-NPC的疗效，同时还使用了多西他赛+ DDP序贯单药DDP的化疗方案，中位随访18个月，初期报告显示，诱导组与同期组的近期疗效、2年OS率、2年LRFS率、2年RRFS率、2年DMFS率及2年PFS率差异均无统计学意义（均P>0.05），诱导组的白细胞下降比例低于同期组（P<0.05），中性粒细胞下降0~2级的比例低于同期组，虽然差异无统计学意义，我们认为可能随着入组患者数量增加，这种差异会变得有意义。其他急性不良反应在两组间差异均无统计学意义。我们认为，在IMRT时代，放疗地位愈加重要，诱导化疗加单纯放疗和同期放化疗两种治疗模式疗效无差别，诱导化疗加单纯放疗急性不良反应小于同期放化疗。由于入组患者的文化水平有限，所采集的生命质量信息可信度不高，未进行比较。我们将进一步继续完成入组、随访及对比晚期不良反应的区别。