血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是肾素-血管紧张素系统（RAS）中重要的生物活性肽，可调节机体血压稳定，促进细胞生长、分化和凋亡。AngⅡ受体是RAS的重要组成部分，其中1型血管紧张素Ⅱ受体（AGTR1）介导了AngⅡ的绝大部分功能。AngⅡ及AGTR1的过度表达与肿瘤细胞的生物学行为密切相关，在肿瘤的发生、发展以及转移中起到重要作用，主要参与肿瘤血管生成和侵袭性生长。在多种恶性肿瘤中，AGTR1可以调控肿瘤血管生成，并与患者预后不良直接相关。AGTR1阻滞剂能抑制肿瘤血管生成和远处转移。文章对AngⅡ、AGTR1与部分恶性肿瘤相关性的研究进展作一综述。
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肾素-血管紧张素系统（RAS）是体内重要的神经体液调节系统之一，其中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是其主要的效应分子[1]。近年来研究发现AngⅡ不仅存在于循环系统中，而且在局部组织，尤其是肿瘤组织中呈高表达，对肿瘤的发生、发展、转移起到了重要作用[2]。1型血管紧张素受体（AGTR1）在RAS中扮演着重要角色，AGTR1通过调节异源三聚体G蛋白依赖通路，反式激活生长因子受体，利用NADPH氧化酶和ROS细胞内信号通路等方式来影响高血压、内皮功能紊乱、血管重构及终末器官损伤等病理生理过程[3]。AngⅡ及其受体的过度表达与肿瘤细胞的恶性生物学行为密切相关。经过Meta分析，应用肾素-血管紧张素抑制剂可以提升肿瘤患者的生存率，具体影响效果根据肿瘤的类型和肾素-血管紧张素抑制剂的类型不同而有所差异[4]。现就AngⅡ及其受体与部分恶性肿瘤的相关性进行综述。
GPCR是人类基因编码中的最大蛋白受体家族。GPCR的配体种类很多，包括离子、激素、细胞分子和血管活性肽等[5]。大量研究表明，GPCR家族受体在多种肿瘤中过表达，并被血液循环或局部组织中的配体激活后发挥生物学效应[6,7]。GPCR在细胞信号转导过程中起核心作用，并可控制多种细胞功能[8]。
GPCR被认为与癌症发生的多个过程密切相关，GPCR、G蛋白及其下游信号通过AKT/mTOR、MAPK和Hippo信号通路调节肿瘤细胞生长、存活；通过激活Rho GTPases、调节细胞骨架结构和血管生成，进而促进肿瘤的进展和转移；此外，GPCR参与形成维持适于肿瘤细胞生存的微环境[9]。RAS系统的主要生理功能在于维持水电离子平衡以及血压稳定。除全身性RAS系统外，RAS的成分局部合成并存在于脑、心脏、肾、性腺、子宫和胎盘组织内[10]。AngⅡ是RAS的主要生物活性产物，可以激活3种GPCR，分别为AGTR1、2型血管紧张素受体（AGTR2）和MAS受体。AGTR1作为AngⅡ的主要受体通过血管紧张素转化酶（ACE）/AngⅡ/AGTR1轴作用于肾、脑、心血管等组织。此外在病变组织中，上调AGTR2可以促进伤口愈合和组织重建[11]。
RAS参与细胞恶性转化的所有过程，尤其是与肿瘤性血管生成密切相关。体外实验研究结果显示，在RAS调节肿瘤血管生成过程中血管内皮生长因子（VEGF）起到重要作用，AngⅡ可促进VEGF的表达增加。其具体信号转导机制可能与AngⅡ通过AGTR激活ERK1/2、PKC、AP1以及NF-κB等转导通路相关[12]。
有研究表明在肝细胞癌中坎地沙坦可以通过减少血管生成而抑制肿瘤细胞生长。对40例肝细胞癌患者样本进行免疫组织化学检测，结果发现AGTR1表达与VEGF-A和微血管密度（MVD）均呈正相关。进一步研究发现在裸鼠动物模型中AngⅡ以剂量依赖性方式增加肝癌细胞AGTR1及VEGF-A表达，进而加强了肿瘤血管生成和转移能力，而坎地沙坦同样以剂量依赖性方式逆转这一效应。因此可推测在肝细胞癌中存在AngⅡ-AGTR1-VEGF通路来调节肿瘤血管生成，并且在使用AGTR阻断剂（ARB）治疗后能够抑制肝癌的生长和转移[13]。肺癌的体内外实验表明血管紧张素转换酶2（ACE2）增加能降低AngⅡ水平并抑制肺腺癌细胞的增殖。Ang-（1-7）可降低肺腺癌细胞的DNA合成和细胞增殖，并通过抑制VEGF-A抑制肿瘤血管生成[14]。
此外，在卵巢癌腹腔播散裸鼠模型中应用坎地沙坦能够明显抑制裸鼠卵巢癌的腹膜播散、血管生成及腹腔积液形成。因此，AGTR1抑制剂是抑制卵巢癌侵袭的关键要素之一。由于AngⅡ通过激活AGTR1增加VEGF水平以促进肿瘤血管生成，因此可得出假设，在卵巢癌中可能存在AngⅡ-AGTR1-VEGF信号系统控制血管生成[15]。我们推测在卵巢癌中，AGTR1广泛参与肿瘤进展，AGTR1阻滞剂具有减少腹膜转移和肿瘤血管生成的潜在能力。
近年来，多种体内外实验证实在恶性肿瘤中出现RAS调节异常，并且与预后不良直接相关。Lever等[16]研究指出服用ACEI或ARB类药物的患者患恶性肿瘤的概率显著降低。此后，一些研究揭示了特异性RAS拮抗剂具有抑制恶性肿瘤的作用，而非其他抗高血压药物[17,18,19]。
在乳腺癌细胞系MCF7中，Oh等[20]发现持续过表达AGTR1会加速细胞增殖，同时通过激活ERK提升聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）这两种促存活因子的表达。进一步研究发现，AGTR1的作用是通过改变上皮细胞间充质转化（EMT）的标志物来实现的，包括下调E-cadherin的表达，同时上调p-Smad3、Smad4和Snail的表达。应用AGTR1抑制剂氯沙坦可以减弱上述作用。在鼠移植肿瘤模型中AGTR1的过表达促进肿瘤生长和Ki-67的表达，并上调EMT标志物、基质金属蛋白酶（MMP-9）的表达而增强肿瘤的侵袭性。体内实验证实，应用氯沙坦可以显著抑制肿瘤生长。Rhodes等[21]研究发现，AGTR1过表达多数发生于雌激素受体（ER）阳性的病例，而在ER阴性、人类表皮生长因子受体2（HER-2）基因阳性的病例中则很少出现。AGTR1联合AngⅡ过表达于原代乳腺上皮细胞，会诱导出高侵袭性的表型，这种现象会被氯沙坦所阻滞。在氯沙坦作用下，AGTR1阳性的乳腺癌细胞中的肿瘤体积在8周内减小30%。因此，ER阳性HER-2阴性表型的乳腺癌中可能存在AGTR1阳性的特殊表型，ARB对其有较好疗效。
Batra等[22]通过比较人类肺腺癌细胞系A549、非肿瘤肺细胞系及小细胞肺癌细胞系，研究三者的细胞内游离钙水平，结果发现在AngⅡ刺激下，A549肺腺癌细胞系胞质内第二信使钙离子水平出现一过性增高，并且钙离子的升高水平与AngⅡ呈剂量依赖性相关，并且氯沙坦可阻滞此效应。实验证明AGTR1受体参与此激活过程，且通过激活Gq蛋白信号通路完成。AngⅡ在正常肺组织和小细胞肺癌细胞系中并不影响细胞内钙水平，这表明AngⅡ仅参与非小细胞肺癌细胞内信号调控[23]。
Attoub等[24]研究结果显示，将人类肺非小细胞癌细胞系LNM35接种于裸鼠，并对裸鼠使用ACEI卡托普利2.8 mg/d，连续3周，肿瘤生长速度和淋巴结转移率明显降低。
近期研究表明，Ang-（1-7）通过降低MMP-2和MMP-9的表达与活性，使JNK、P38和PI3K/Akt信号通路失活，从而抑制肺腺癌细胞系A549细胞的转移和侵袭。Ang-（1-7）可能为肺癌药物治疗提供新的作用靶点[25]。
在自然选择过程中，由于与泌尿系统具有相同的胚胎原基，卵巢也具有RAS调节系统，并且维持局部环境稳态。在生理状态下，卵巢内肾素血管紧张素系统（OVRAS）与女性生育功能密切相关，主要作用为调节卵泡的成熟、排出，以及性激素分泌。OVRAS出现调节异常后可引起多种疾病，包括多囊卵巢综合征、卵巢过度刺激综合征和卵巢癌[26]。卵巢浆液性癌占所有卵巢癌的90%，其中高级别浆液性癌细胞存在干细胞特征，其基因学特征表现为乳腺癌抗原（BRCA）1和BRCA2失去活性突变。此外，卵巢癌的家族聚集现象几乎全部可以用BRCA1和BRCA2基因突变解释[27]。文献[28]报道指出，在BRCA1非突变型卵巢癌样本中AGTR1呈高表达，并且BRCA1和AGTR1表达呈正相关；在BRCA1突变型卵巢癌中，AGTR1呈低表达。结论表明在卵巢癌中AGTR1不仅受AngⅡ调节，还受BRCA1调节，AGTR1的高表达可能是长期多因素相互作用的结果。
有研究表明，RAS在直肠癌的进展和转移中起到重要作用。AGTR1表达与肿瘤的分期和肝转移有直接相关性。AGTR1能够促进肿瘤生长、存活、侵袭以及VEGF-A分泌，并与AngⅡ呈剂量依赖性。此外，AGTR1呈单向性促进肿瘤生长，而AGTR2呈双向性。敲除AGTR1基因后显示，在低浓度AngⅡ条件下，AGTR2促进VEGF-A分泌，而在高浓度AngⅡ条件下，AGTR2抑制肿瘤生长、存活、侵袭和VEGF-A分泌[29]。最新体外研究表明，在小鼠MoCR细胞系中，除了ACEI以及ARB类药物对结直肠癌具有抑制作用以外，AGTR2激活剂CGP42112A也可显著减少肿瘤细胞增殖并促进细胞凋亡[30]。
Nguyen等[31]研究发现RAS参与结直肠癌EMT过程。AngⅡ促进人直肠癌细胞系DLD-1和LIM2405的侵袭和转移，并且此作用可以被AGTR1阻滞剂（IRB）或AGTR2阻滞剂（PD123319）抑制。AngⅡ作用下两种细胞系中MMP-9表达均显著增加，而此效应既可以被IRB又可以被PD123319抑制。在使用AGTR1阻滞剂后E-cadherin表达增加，ZEB1和波形蛋白表达减少。在AGTR2阻滞剂作用下，E-cadherin表达降低，而ZEB1和波形蛋白表达没有改变。此外，在两种细胞系中，AGTR1阻滞剂促进诱导性一氧化氮合成酶（INOS）和MMP-9表达。AngⅡ通过AGTR1和AGTR2受体以不同的机制参与调节结直肠癌EMT进程，不仅能抑制肿瘤生长还可以使肿瘤从恶性度较高的表型向较良性的表型转化。
综上所述，AngⅡ及AGTR1在多种肿瘤发生、发展以及转移中起到重要作用，主要参与肿瘤血管生成和侵袭性生长。肿瘤的发生和发展是多因素、多基因长时间协同作用的结果[32]。应用AGTR阻断剂可以抑制肿瘤细胞生长和血管生成。在不同类型的恶性肿瘤中，AGTR1与不同肿瘤驱动因子分别影响肿瘤细胞和肿瘤基质微环境，而它们之间的相互作用机制仍尚未完全明确，因此，不同类型恶性肿瘤的诊断以及治疗方式不尽相同。阐明AngⅡ及AGTR1在相关恶性肿瘤发生、发展过程中的分子机制，有利于进一步了解肿瘤的发展和转移机制，并以此为基础开发新的药物作用靶点，从而改善患者预后。
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