近年来以血管内皮生长因子受体（VEGFR）和抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路为机制的抗血管生成药物，在恶性肿瘤的治疗中得到广泛应用。阿帕替尼是口服生物可利用的小分子抗血管生成剂。2017年发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》把阿帕替尼列为胃癌三线治疗的唯一推荐靶向药物。现就阿帕替尼的作用机制、逆转化疗药物耐药性、对不同类型恶性肿瘤的临床疗效、不良反应以及生物标志物等最新研究进展进行综述。
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血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）抑制剂阿帕替尼是一种高效抗血管生成药物，于2014年10月被国家食品与药品监督管理总局（CFDA）批准上市，用于晚期胃腺癌和（或）胃-食管结合部腺癌三线及三线以上的治疗。阿帕替尼在胃癌治疗方面已经获得了较好疗效，在其他恶性肿瘤领域也有多项临床研究正在进行中。文章将对阿帕替尼的作用机制、逆转化疗药物耐药性及其在胃癌、肺癌、乳腺癌等实体肿瘤中的临床应用最新进展进行综述。
甲磺酸阿帕替尼是口服生物可利用的小分子抗血管生成剂，商品名为艾坦，相对分子质量为493.58×103，化学式为N-[4-（1-氰基环戊基）苯基]-2-（4-吡啶甲基）氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐。
血管生成是恶性肿瘤发生、发展最重要的机制之一，有助于肿瘤增殖、迁移和转移，为肿瘤细胞提供营养供应[1]。因此，抗血管生成治疗已成为肿瘤治疗的重要组成部分[2]。VEGFR-2被认为与肿瘤血管的生成密切相关，因为VEGFR-2主要表达于内皮细胞中，主要作用为调节细胞血管生成、有丝分裂和增强血管内皮生长因子（VEGF）的弥散。VEGFR-2是已知VEGF诱导表型的主要介质，包括微血管通透性和新生血管的形成[3]。VEGF/VEGFR-2相互作用通过增强配体-受体结合有效地促进肿瘤血管生成，其下调可促进肿瘤发生的信号通路[4]。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及VEGF-E；VEGFR家族包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，其中VEGFR-2在肿瘤血管生成中起着关键作用[5,6]。VEGFR2激活几个下游信号通路，包括p38-MAPK、Raf/MEK/ERK1/2和PI3K-Akt-mTOR通路。阿帕替尼主要机制是竞争性结合受体细胞内酪氨酸激酶结合位点，阻断下游神经节细胞信号转导，从而抑制VEGF刺激内皮细胞的迁移和增殖的作用，降低微血管密度，进而发挥抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖作用。也有研究认为阿帕替尼通过有力抑制c-Kit和c-Src，并抑制VEGFR-2、c-Kit和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）-β2的细胞磷酸化，进而达到一定的抗肿瘤药物作用和临床效果[7]。
细胞中的多重耐药性（MDR）显著降低了化疗疗效[8]。MDR最常见的原因来自细胞膜结合ATP结合盒（ABC）转运蛋白的过度表达，将多种化疗药物从癌细胞中排出，从而削弱其细胞毒性作用[9]。已在人类基因组中鉴定了48种ABC蛋白质，并根据序列相似性将其分为7个亚科（A-G）[10]。ABC转运子亚家族B成员1（ABCB1/MDR1/P-糖蛋白，P-gp）、亚族C成员1（ABCC1/MRP1）和亚族G成员2（ABCG2/BCRP）在肿瘤产生MDR中起重要作用[11,12]。阿帕替尼直接抑制ABCB1和ABCG2功能逆转ABCB1与ABCG2介导的MDR，导致底物化疗药的细胞内浓度显著升高，而不是阻断Akt或ERK1/2途径或下调ABCB1或ABCG2表达来发挥逆转作用。此外，MDR的逆转和阻断酪氨酸激酶无明显相关性[13]。2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠肿瘤研讨会报道了一项纳入7例对含紫杉烷类化疗方案产生耐药的局部晚期转移性胃腺癌患者的回顾性研究（Ahead-G323），给予阿帕替尼850 mg联合含紫杉烷类化疗方案治疗。在可以评估的患者中，2例部分缓解（PR），4例病情稳定（SD），中位无进展生存期（PFS）为124 d，中位总生存（OS）时间为194 d。对于经过多线化疗的晚期胃癌患者，可考虑使用阿帕替尼来尝试逆转患者的多药耐药，从而为那些无药可用的晚期癌症患者带来新的希望。同时，对于未出现耐药的患者，合理应用阿帕替尼联合化疗，或许可延迟患者出现多药耐药的时间，从而延长患者的生存时间，让患者获益。当然，仍然需更多的数据来支持阿帕替尼逆转多药耐药性的前期研究，同时筛选最佳治疗人群进行进一步探索。
2017年发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》把阿帕替尼列为胃癌三线治疗的唯一推荐靶向药物。阿帕替尼已被证明在Ⅱ期和Ⅲ期试验的胃癌患者中是有效的。闫晓红等[14]进行的一项临床试验，选取晚期胃癌患者150例，将患者随机分为研究组（阿帕替尼联合替吉奥+奥沙利铂）与对照组（替吉奥+奥沙利铂），各75例。研究组的客观缓解率（ORR）（46.7%比25.3%）与疾病控制率（DCR）（76.0%比48.0%）均高于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）；结果显示阿帕替尼联合替吉奥+奥沙利铂作为晚期胃癌的化疗方案，可能具有较好疗效。Zhang等[15]开展的一项临床研究纳入36例晚期胃腺癌或胃食管腺癌（GEJ）患者。结果显示患者的中位PFS为2.65个月，中位OS为5.8个月，其中19例达到SD。DCR为58.3%，ORR为5.6%。普通级不良事件为高血压（38.9%）、蛋白尿（36.1%）和嗜中性粒细胞减少症（33.3%）。而Ⅲ级以上最常见的不良事件为手足综合征（8.3%）、贫血（5.6%）、腹泻（5.6%）。该研究中阿帕替尼的疗效和安全性与以往临床研究相似，晚期胃癌患者可以耐受并受益于阿帕替尼治疗。一项Ⅲ期胃癌临床试验[15]共纳入267例胃癌患者，与安慰剂组相比，阿帕替尼组中位OS显著改善（4.7个月比6.5个月），阿帕替尼也显著延长中位PFS（1.8个月比2.6个月）。研究数据表明，阿帕替尼治疗可以改善晚期胃癌患者的OS和PFS。另一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期晚期胃癌的研究[17]，共纳入270例患者，结果显示阿帕替尼组中位OS明显高于安慰剂组（195 d比140 d），阿帕替尼组ORR亦高于安慰剂组。
Song等[18]进行的一项临床研究纳入了42例晚期非小细胞肺癌患者，给予阿帕替尼（500 mg口服）治疗后，其中4例患者达到PR，22例达到SD，DCR为61.9%。OS和中位PFS时间分别为6.0个月和4.2个月。另一项临床研究[19]纳入27例在埃克替尼单一疗法治疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者，接受埃克替尼加阿帕替尼（500 mg口服）治疗，随访至2016年12月，联合治疗的中位时间为7.47个月，27例患者中有8例死亡，中位PFS时间为5.33个月，ORR为11.1%，DCR为81.5%。该研究显示阿帕替尼联合凯美纳在治疗凯美纳单一治疗失败后的晚期非小细胞肺癌患者中有效。
Zeng等[20]研究报道了4例经二线治疗后KRAS突变的晚期肺腺癌患者，口服阿帕替尼（250 mg/d）治疗。3例可评价的患者中，中位PFS时间为3.8个月。主要的不良反应是声音嘶哑和咯血，可以控制。因此，在二线治疗后，阿帕替尼可能是KRAS突变的晚期肺腺癌患者的选择。另一项研究[21]入组16例EGFR野生型晚期肺腺癌患者，经阿帕替尼单药治疗后，3例患者获得PR，8例达到SD，5例患者达到PD。ORR为18.75%，中位PFS时间为4.4个月，DCR为68.75%。结果表明阿帕替尼可能是EGFR野生型晚期肺腺癌患者一线治疗后有希望的选择之一。
在一项非三阴性转移性乳腺癌Ⅱ期临床研究[22]中，纳入38例患者，中位年龄49岁，接受阿帕替尼治疗4个周期，中位随访时间为10.1个月。中位PFS为4.0个月，ORR为16.7%，DCR为66.7%，中位OS时间为10.3个月。Lin等[23]研究入组了52例转移性乳腺癌患者，结果显示中位PFS，中位OS时间分别为4.9个月、10.3个月。目前针对经多线治疗后转移性乳腺癌患者采用固定化疗药物联合阿帕替尼治疗的Ⅱ期研究正在进行，这表明阿帕替尼联合化疗将会为多线治疗失败晚期乳腺癌患者带来新希望。
2017年ASCO年会报道，阿帕替尼Ⅱ期临床研究数据证实，二线治疗晚期肝癌患者有效，相关Ⅲ期临床研究正在进行中。已有多项临床证据提示阿帕替尼对肝癌治疗有确实疗效。Lu等[24]开展的一项临床试验入组44例晚期肝癌患者，A组患者单独接受经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗，B组患者接受了TACE与阿帕替尼联合治疗。A组治疗后3、6、9和12个月，ORR分别为36.36%、27.27%、13.64%和9.09%；B组为60.00%、50.00%、45.00%和35.00%。治疗后3、6个月，差异无统计学意义（P>0.05）。而治疗后9、12个月，差异均有统计学意义（均P<0.05）。A组中位PFS时间为6.0个月，B组为12.5个月，差异有统计学意义（P<0.05）。对于中期和晚期肝癌，TACE联合阿帕替尼的长期疗效优于单纯TACE治疗。Qin[25]纳入21例晚期肝癌患者，随机分配至750 mg/d组和850 mg/d组。结果提示两组中位进展时间分别为3.3个月和4.2个月。两组中位OS时间分别为9.8个月和9.7个月，DCR分别为37.25%及48.57%。结果表明阿帕替尼对于晚期肝癌患者有潜在的生存益处，推荐剂量850 mg 1次/d或750 mg 1次/d仍需作进一步的临床研究。
Li和Wang[26]研究入组64例一线化疗失败的晚期食管鳞状细胞癌患者，给予阿帕替尼治疗后，15例获得PR，31例SD，DCR为74.2%。中位PFS和OS时间分别为115和209 d。Lu等[27]研究报道当用不同浓度的阿帕替尼治疗时，结肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭被抑制。当HCT116和SW480细胞分别用浓度为20 μmol/L和40 μmol/L阿帕替尼治疗时，高剂量的凋亡百分比明显高于低剂量的（11.9%和13.5%比3.7%和5.8%）。此外，阿帕替尼抑制Akt-mTOR信号通路的表达，并增加LC3-Ⅱ的表达。总体来说，阿帕替尼可显著抑制结肠癌细胞恶性表型，并参与自噬调节。Liu等[28]研究报道bcl-2的过度表达降低阿帕替尼诱导的凋亡和自噬。阿帕替尼抑制STAT3和bcl-2的表达，并抑制骨肉瘤的生长。Zhou等[29]报道1例肺转移的骨肉瘤患者，在口服阿帕替尼药物治疗11个月后，病情达PR，表明了阿帕替尼的长期疗效。Lin等[30]研究纳入10例放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）患者，均接受口服阿帕替尼治疗（750 mg，1次/d）。ORR和DCR分别为90%和100%。肿瘤直径从（38.8±15.7）mm缩小至（22.8±8.1）mm（P=0.001）。因此，阿帕替尼可能是RAIR-DTC患者有效的治疗选择。已有多篇个案提示了阿帕替尼分别在气管腺样囊性癌、脂肪肉瘤、肺泡软组织肉瘤等肿瘤中，均取得了良好的效果[31,32,33]。
Ⅱ期和Ⅲ期多项临床研究表明阿帕替尼的不良反应均是可预防、可控制、可耐受的。最常见的不良事件包括高血压、蛋白尿、恶心呕吐、手足综合征、白细胞减少症、贫血、腹泻、转氨酶升高、疲劳和黏膜炎[34]。上述不良反应的出现大多和剂量有关，必要时可以通过剂量调整来缓解。因此，检测药物的毒性并及时调整药物的剂量至关重要。
Liu等[35]的一项临床试验中，对269例阿帕替尼治疗的胃癌患者进行了回顾性队列研究。多变量分析提示，高血压、蛋白尿或手足综合征是转移性胃癌患者抗肿瘤功效的可行生物标志物。Peng等[36]研究表明阿帕替尼抑制鼻咽癌异种移植物的生长与VEGFR-2的下调，血管生成减少和诱导的细胞凋亡有关。VEGFR-2是阿帕替尼治疗鼻咽癌疗效的重要预测指标。
阿帕替尼作为我国自主研发的一类高选择竞争性结合VEGFR-2胞内ATP结合位点药物，与其他小分子TKI相比表现出更高的抑制血管生成活性，自上市以来，逐渐成为肿瘤领域的研究热点，得到全国范围内专家的普遍认可，被应用于多种癌的治疗。展望未来，精准与联合依然是抗肿瘤治疗的两大发展方向。单药阿帕替尼疗效有限，阿帕替尼与化疗药物联用已成为肿瘤界的热点。阿帕替尼新的生物标志物以及在更多的肿瘤领域新的临床研究将成为主要目标之一。
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