肿瘤患者并发静脉血栓栓塞（VTE）治疗困难，且复发率和出血率均较高。肿瘤本身及抗癌治疗方案等都是引起复发的重要因素。患者复发之后，预后极其不良，超过50%的患者在复发后1年内死亡，但目前复发后尚无统一有效的治疗方案。文章对肿瘤患者VTE复发及相关研究进展进行综述。
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随着我国人口老龄化的逐渐加重，恶性肿瘤的发病率和病死率也逐年增高[1]。在肿瘤患者中，血栓形成是常见并发症。研究显示，8%~19%的肿瘤患者会发生静脉血栓栓塞（VTE）[2]。尽管可以进行规律抗凝治疗，但肿瘤VTE患者1年内的累积复发率为20.7%，是非癌症患者的3倍[3]。目前，主要治疗方法是增加低分子肝素（LMWH）的剂量、停用口服药改用LMWH或放置下腔静脉滤器，但是支持其有效性和安全性的研究数据较少。总结近些年肿瘤VTE的相关文献，了解肿瘤患者VTE复发及相关研究进展，现报道如下。
肿瘤患者VTE的复发率非常高，尽管进行规律抗凝治疗，肿瘤患者12个月累积复发率为20.7%，而普通患者12个月累积复发率为6.8%，风险比为3.2，肿瘤患者的VTE复发风险远高于普通患者[4]。在CLOT试验中，LMWH治疗肿瘤VTE的复发率为9%，华法林治疗肿瘤VTE的复发率为17%。有数据显示，应用华法林治疗1年内累积复发率可达21%~27%，尽管国际标准化比值（INR）控制在2~3范围内仍会复发[5]。
目前新型口服抗凝药已经普遍应用于临床，因其口服管理、无需抗凝指标检测等优势受到患者的广泛欢迎。在一项回顾性分析中，用新型口服抗凝药治疗6个月和12个月复发率分别为3.3%和6.7%，应用LMWH治疗6个月和12个月复发率分别为5.7%和8.1%，两者无明显差别[6]。而且在复发的患者中，肺栓塞的发生率也增高，研究发现约33%复发患者存在肺栓塞，严重威胁患者的生命。由于很多研究中肿瘤患者存在一定的选择偏倚，从而得出的研究数据不尽相同。有些研究所选患者一般情况较好，且肿瘤恶性程度较低，所得肿瘤VTE研究数据就会偏小，但普遍研究发现肿瘤VTE患者的复发率非常高，约为普通VTE患者的3倍。
导致肿瘤患者VTE复发的因素有很多，肿瘤本身是导致复发的独立因素，肿瘤的类型（胰腺癌复发率最高，其次是肺癌）、分期、病理类型（腺癌复发率最高）、癌症的活跃程度等都与其复发有关[3,7,8]，肿瘤患者组织因子的高表达在血栓形成中也发挥着重要作用[1]。患者本身的体质也与复发有关（年龄>65岁、男性、肥胖、吸烟、高血压、糖尿病等）。另外，合并肺栓塞的患者，存在导致肢体偏瘫的神经性疾病患者，近期进行过手术、中心静脉置管、进行化疗的患者复发风险也较高[9]。患者本身服从性差，不按时用药或者用药剂量不恰当也是导致复发的重要因素。
化疗药物可提高VTE复发率，其中最重要的影响因素是细胞毒性药物。化疗药物增加VTE发生风险的机制包括：药物直接损害血管，长期用药可慢性损伤血管内皮，还可导致体内凝血抑制因子（C蛋白、S蛋白以及抗凝血酶原Ⅲ）的减少、血小板活化[9]。一项对205例女性Ⅱ期乳腺癌患者的前瞻性研究中，所有患者接受化疗药加激素治疗12或36周，总体的VTE为6.8%。在另一项研究中，化疗药和他昔莫芬治疗乳腺癌的VTE发生率为13.6%，而只接受他昔莫芬治疗的患者血栓形成率仅为2.6%。由此可见，化疗药物的使用与血栓形成密切相关，大多报道都指出化疗药物的使用可增加癌症患者VTE的复发[10]。但是也有报道发现，化疗药物的使用可以降低癌症患者VTE复发，Yhim等[7]研究发现，进行姑息性化疗的患者6个月累积VTE复发率为19.2%，而未进行姑息化疗的患者复发率为26.1%。这一现象可能与化疗药物可以延缓肿瘤的进展有关。
抗血管生成剂（如贝伐单抗、萨力多胺、来那度胺）作为新型的靶向治疗药物，近年来在临床得到较多应用。但是，抗血管生成剂可通过活化内皮细胞和血小板以及损伤血管内皮细胞等机制促进血栓形成，诱导VTE的发生。而且与化疗药物或者类固醇类药物合用时可放大其血栓形成的作用[9]。一项对涉及7 956例患者的15个随机对照试验发现，接受贝伐单抗治疗的患者，所有级别癌症患者VTE发生率为11.9%，高级别肿瘤VTE发生率为6.3%，预示抗血管生成剂对高级别肿瘤作用可能会更好[11]。研究证明，贝伐单抗联合化疗药治疗癌症增加33%的VTE发生率[9]。由此可见，抗血管生成剂，尤其是联合应用化疗药物时可严重提高VTE发生率，对其复发也有一定影响，但是目前有关抗血管生成剂新型临床用药的研究不多。
VTE复发不仅提高患者的住院率，增加医疗花费，降低生命质量，而且提高了病死率，缩短了总生存（OS）时间。经多变量分析发现，VTE复发是增加患者死亡风险的独立因素，复发患者的平均生存时间为8.4个月，且复发3个月内有27%的患者死亡，而未复发患者平均生存时间为13.0个月[7,12]。在复发患者中，很多患者都会发生肺栓塞，也是造成患者不良预后的重要因素。CLOT研究显示，尽管应用LMWH和（或）维生素K拮抗剂（VKA）预防复发，但随访6个月内，患者VTE复发率仍为9%~17%。而且复发患者OS率明显下降，60%的患者在诊断复发VTE后1年内死亡。Carrier等[13]对70例复发患者的研究发现，有36例患者死亡，所有患者从复发到死亡的平均时间为11.4个月。其中有6例再复发的患者平均生存时间只有4.3个月。尽管数据有所差异，但都表明即使复发后及时进行治疗，仍有超过50%的患者会在复发1年内死亡[2]。由此可见，肿瘤患者VTE复发预示着预后不良，复发的患者生存时间仍会大大缩短。
肿瘤VTE患者复发率高，但最佳治疗方法尚有争论。患者一旦复发，应首先考虑患者依从性是否良好，是否有用药中断、不按时用药、用药剂量低等问题。若是由这些问题引起，应给与初始剂量LMWH治疗[3,9]。如若在LMWH或普通肝素钠治疗早期复发，应考虑是否发生肝素诱导性血小板减少症，以便及时对症治疗。
目前，治疗肿瘤VTE复发的方法主要有以下几种[9,13,14,15]：（1）复发时使用LMWH治疗，可逐步增加20%~25% LMWH用量。（2）复发时使用新型口服抗凝药（DOAC）治疗时，停用DOAC，改用LMWH治疗。（3）复发时使用华法林钠片治疗若INR<2，可重新应用普通肝素钠或LMWH治疗使INR达到2~3，然后继续应用华法林钠片或者直接换成LMWH。LMWH是更好的选择，尤其对INR不稳定的患者，或者只有短时间INR可以达到治疗范围的患者[15]；若INR在2~3，可有以下四种选择：①继续应用VKA，增加抗凝剂量（维持INR到3.5）[2]，但这种方法不仅药物剂量难以控制，而且会增加出血风险；②应用普通肝素皮下注射，根据活化的部分凝血活酶试验调整剂量。但这种方法需要反复抽血检测，而且需要每天两次注射肝素；③植入静脉滤器：此法可防止肺栓塞，但是不能阻止血栓进展及再复发；④改为LMWH治疗，皮下注射治疗剂量LMWH。（4）若再复发，可继续增加20%~25% LMWH用量。虽然治疗方法不少，但鲜有研究验证各种治疗方法的有效性及安全性，其使用方法也缺少统一性，现多倾向于用LMWH治疗，其疗效也得到了相对肯定。
目前，LMWH的临床应用最为广泛，通常被认为是最为有效的抗凝预防用药[16]。LMWH管理癌症患者VTE复发包括增加LMWH的剂量和改用口服抗凝药为LMWH两种方法，这是目前最常用且有效的治疗方法。一项回顾性研究肝素治疗癌症VTE患者复发的有效性和安全性[14]，32例进行口服抗凝治疗的癌症患者中，有20例（63%）复发，使用达肝素（每天200 U/kg）治疗。进一步复发的只有3例（9%）。所有患者中19例死亡，只有1例是因肺栓塞和（或）出血死亡，其余均因癌症死亡。由此可见，LMWH对于治疗VTE复发是安全有效的。
Carrier等[13]对70例复发患者增加LMWH的剂量。复发时67%的患者使用LMWH进行治疗，33%的患者使用VKA进行治疗，所有患者从初始治疗VTE到复发的平均时间为3.5个月。其中55例患者用治疗剂量的LMWH，15例患者用120%剂量的LMWH。通过3个月随访共6例患者（8.6%）再复发，出血并发症较少。平均再复发时间为1.9个月。3例复发患者是在治疗剂量LMWH组，另3例在120%剂量的LMWH组。再通过增加LMWH剂量至根据体质量调整剂量的120%~125%，治疗至少4周，其中1例患者同时置入滤器。通过3个月随访观察，未发现患者进一步复发。由此可见，增加LMWH的用量或停用VKA转为LMWH治疗癌症VTE复发患者是有效的[13]。
另一项对212例癌症VTE复发患者的研究，复发时73%的患者已发生转移，70%的患者是使用LMWH进行长期治疗。复发后33%的患者继续使用原药物剂量治疗，31%患者增加剂量，24%的患者转用LMWH。经过3个月随访，11%的患者再次复发，8%的患者发生严重出血，27%的患者死亡。这一研究也支持LMWH治疗癌症患者的VTE复发[12]。
Ihaddadene等[17]对门诊癌症血栓患者复发情况进行回顾性研究，一共有55例进行规律抗凝且复发有症状VTE患者。复发时89%的患者使用LMWH进行抗凝，11%的患者使用VKA进行抗凝。所有患者从发生VTE到复发平均时间仅为2.3个月。所有患者用LMWH治疗，37例患者使用治疗剂量[达肝素每天200 U/kg，亭扎肝素每天175 U/kg和（或）依诺肝素1 mg/kg，2次/d]，18例患者根据120%的体质量调整剂量的LMWH进行治疗。3个月随访后，有4例（7.3%）患者再次复发，3例（5.5%）患者发生严重出血。对4例再复发患者再增加20%~25%的量治疗至少4周，经过3个月随访，患者未发生进一步复发或出血[17]。
从以上研究数据中可以看出，应用LMWH管理肿瘤患者血栓复发是安全有效的。无论是改用口服药物为LMWH或者增加LMWH的剂量都可有效治疗肿瘤VTE的复发，而且继续增加LMWH的剂量也可有效控制再复发。但是目前的研究仍然存在许多问题，首先研究的数据样本量较少，缺乏说服力；其次，所选患者缺乏统一性，患者的肿瘤类型、分期以及患者接受的抗癌治疗等差异性较大；最后，许多患者在随访中死亡，但仍纳入了治疗有效范围内，且对其具体死亡原因也未作详尽描述。
癌症VTE复发患者还可以考虑放置下腔静脉滤器，其主要目的是预防致命性肺栓塞的发生，尤其是对于存在抗凝禁忌证的患者、抗凝治疗存在出血并发症的患者或者尽管抗凝调整治疗之后仍复发的患者。植入之后，虽然能有效阻止肺栓塞发生，却是以DVT发生率增高为代价[13]。有研究显示癌症患者置入滤器，DVT复发率达32%，严重影响患者生命质量。尽管部分癌症患者放置下腔静脉滤器可降低死亡率，但迄今为止没有试验研究其有效性和安全性。而且在PREPIC试验中，经随访发现植入滤器后患者OS率并未提高。因此，没有确切的数据支持下腔静脉滤器用于癌症VTE复发患者，仅对PE发生高风险患者和存在抗凝禁忌证的患者考虑使用[18]。
癌症患者VTE复发率很高，且复发后显著影响患者的生命质量，进行积极有效的预防复发及复发后治疗是改善肿瘤VTE患者预后的两个重要环节。在进行规律抗凝预防的同时，定期进行下肢静脉B型超声检查是非常有必要的。患者一旦复发，及时改用LMWH或者增加LMWH的剂量是目前最有效的治疗方法。对于有右心功能不全等肺栓塞高风险患者，可以考虑滤器植入，但要同时进行抗凝治疗。目前仍存在许多问题，一方面，对于复发后各治疗方案的有效性和安全性缺乏大数据研究，而且各研究中患者的差异性较大，未有可靠的证明；另一方面，DOAC是否能应用于急性期以及复发的肿瘤VTE患者还有待进一步研究。总之，复发预防及治疗仍需要进行研究，争取制定全方面优化的预防及治疗措施，尽可能的延长癌症VTE患者的生存时间以及提高生命质量。
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