探讨子宫颈神经内分泌癌（NECC）患者的临床病理特征及预后相关因素。
对山西省肿瘤医院2006年1月至2014年5月收治的35例NECC患者临床资料进行回顾性分析。
35例NECC患者中位年龄43岁（24~64岁）；人乳头瘤病毒（HPV）18感染率为66.7%（10/15）；术前诊断准确率14.3%（5/35）。神经内分泌癌标志物Syn、CgA、AE1/AE3、P63和NSE阳性率分别为100.0%（35/35）、80.0%（28/35）、100.0%（35/35）、34.3%（12/35）和57.1%（20/35）。患者3年总生存率为34.29%（12/35），预后主要影响因素为年龄、肿瘤直径、间质浸润深度（均P<0.05）。
NECC单纯病理形态学检查容易误诊，联合神经内分泌癌标志物免疫组织化学检测可提高诊断准确率；HPV18在子宫颈神经内分泌癌中感染率较高；肿瘤大小是影响患者生存的主要因素之一。
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子宫颈神经内分泌癌（NECC）比较罕见，占子宫颈恶性肿瘤的1%~3%。该病恶性程度高，早期易侵犯盆腔淋巴结、血管，发生远处转移，预后差，文献[1]报道其5年生存率不足30%。我们对35例NECC患者临床资料进行回顾性分析，以提高对该病的认识。
收集2006年1月至2014年5月山西省肿瘤医院妇科诊治的35例NECC患者，其中2006年1月至2010年25例，2011年至2014年5月10例。初治34例，外院手术后病理诊断为NECC转入1例。所有病例均经病理明确诊断，并由病理科具有高级职称的医师复阅病理切片证实。
34例初治患者均行子宫广泛切除加双附件加盆腔淋巴清扫术，其中2例行新辅助化疗，2个疗程后完成手术。1例在外院因子宫肌瘤行子宫全切术后病理检查提示为NECC转入。术后对具有高危因素如阴道残端阳性、淋巴结转移、子宫颈深肌层浸润者予补充放疗，放疗采用60Co、137Cs和6 MV X线体外照射，放疗总剂量20~44 Gy，共20~22次。化疗方案为依托泊苷联合顺铂（EP）方案或紫杉醇联合顺铂（TP）方案3~6个疗程。35例患者术后均行补充治疗，其中单纯放疗5例，单纯化疗12例，放化疗联合治疗18例。
生存时间为手术日起始至死亡时间，随访截止时间为死亡日或2017年5月，随访时间6~40个月。
采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理。以3年生存率作为预后评价指标，以Kaplan-Meier法计算生存率，对预后影响因素进行单因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
35例NECC患者中位年龄43岁（24~64岁），其中<40岁者17例，≥40岁者18例。26例以同房后出血或以阴道不规则流血为主诉就诊，7例以阴道水样分泌物为主诉就诊，1例为妊娠2个月阴道不规则出血就诊，1例为子宫肌瘤术后病理检查确诊。按照国际妇产联盟（FIGO）子宫颈癌的临床分期标准，ⅠB1期11例，ⅠB2期7例，ⅡA1期10例，ⅡA2期7例。35例患者中，15例患者行人乳头瘤病毒（HPV）检测，包括HPV16、HPV18、HPV52和HPV58，感染率分别为6.7%（1/15）、66.7%（10/15）、13.3%（2/15）和6.7%（1/15）。
35例患者术前病理为子宫颈鳞状细胞癌19例，腺鳞癌4例，小细胞神经内分泌癌5例，腺癌1例，未分化癌1例，低分化癌5例。术后病理示：单纯NECC 21例，NECC合并腺癌6例，NECC合并鳞状细胞癌6例，不典型类癌2例，术前诊断准确率仅有14.3%（5/35）；间质浸润深度>1/2者19例，≤ 1/2者16例；淋巴结转移者5例，切缘均为阴性。免疫组织化学检测：神经内分泌癌标志物Syn、CgA、AE1/AE3、P63、NSE的阳性率分别为100.0%（35/35）、80.0%（28/35）、100.0%（35/35）、34.3%（12/35）、57.1%（20/35）。
截至随访结束，19例NECC患者死于复发，16例生存。35例随访均满3年，3年生存率为34.29%（12/35），无一例生存超过5年。以3年生存率为预后评价指标进行单因素分析显示，发病年龄、局部肿瘤直径、间质浸润深度为预后影响因素（均P<0.05），而病理类型和术后的辅助治疗方式对预后无影响（均P>0.05）（表1）。因淋巴结转移病例较少未能统计。
子宫颈神经内分泌癌患者不同临床病理因素与预后的单因素分析（%）
子宫颈神经内分泌癌患者不同临床病理因素与预后的单因素分析（%）
| 临床病理因素 | 例数 | 3年生存率 | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | ||||
| <40 | 17 | 58.8 | 0.041 | |
| ≥40 | 18 | 22.2 | ||
| 病理类型 | ||||
| 单一型癌 | 21 | 38.1 | 0.721 | |
| 混合型癌 | 14 | 28.6 | ||
| 肿瘤直径（cm） | ||||
| ≤4 | 21 | 57.1 | 0.001 | |
| >4 | 14 | 0 | ||
| 间质浸润深度 | ||||
| ≤1/2 | 16 | 56.3 | 0.043 | |
| >1/2 | 19 | 21.1 | ||
| 辅助治疗 | ||||
| 术后放化疗 | 18 | 38.9 | 0.731 | |
| 术后化疗 | 12 | 33.3 | ||
| 术后放疗 | 5 | 20.0 | ||
注：肿瘤直径≤4 cm者为ⅠB1+ⅡA1期患者，>4 cm者为ⅠB2+ⅡA2期患者
由于NECC的发病率极低，病因尚不明确。目前，HPV是子宫颈癌公认的致病因素，但对其在NECC中的作用尚不明了。有研究发现，在NECC中HPV18阳性率达到40%以上，显著高于HPV其他亚型[2]。并且HPV18 DNA病毒载量对预后很有价值，而HPV18和HPV16的阳性率在子宫颈鳞状细胞癌中分别为7.8%和76.7%，在子宫颈腺癌中分别为25.0%和15.6%，HPV18在NECC的阳性率高于子宫颈腺癌和鳞状细胞癌（P<0.05）[3,4]。本研究35例患者中有15例行HPV检测，10例为HPV18感染，HPV18阳性率为66.7%，与文献报道一致，提示持续性HPV18感染可能与NECC的发生有一定关系，但样本数较少，尚需要进一步研究。
Intaraphet等[5]分析2 108例子宫颈癌患者的临床资料，结果显示子宫颈鳞状细胞癌中位发病年龄为51岁，子宫颈腺癌为48岁，而NECC为43岁，差异有统计学意义（P<0.001）。本组NECC患者中位发病年龄为43岁（24~64岁），与文献报道一致，提示NECC较其他类型子宫颈癌发病早。
NECC在临床症状及妇科检查上的表现与其他常见类型子宫颈癌大致相同，偶见伴有类癌综合征、低血糖症、库兴综合征等。本组患者均未出现伴癌综合征，1例患者术前有甲亢病史5个月，1例术后2年出现了原发性甲状腺癌。有学者认为NECC患者无内分泌类激素症状可能与分泌的激素量少或者在血液中很快被灭活有关[6]。
NECC细胞形态学显示细胞小、高度密集、片层状排列、胞质稀少、核深染、圆形或短梭形、染色质模糊、核仁不明显，与其他小圆细胞肿瘤难以鉴别。术前病理诊断准确率较低，本研究仅为14.3%。但由于NECC具有内分泌特性，NECC标志物具有较高的阳性率，可协助诊断。本组患者Syn、CgA、NSE的阳性率分别为100.0%、80.0%和57.1%，与文献报道一致。
NECC尚鲜见临床随机对照研究，目前的治疗主要参照子宫颈鳞状细胞癌、腺癌和小细胞肺癌的治疗方式。对于早期的NECC主要采用子宫广泛切除术+盆腔淋巴结清扫术结合放、化疗的治疗方案，但仍有争议。对于晚期患者，联合同步放疗也是目前为止有效的治疗措施，Nagao等[8]以盆腔放疗联合铂类为主的化疗方案治疗5例晚期NECC患者，均达3年生存，提示放化疗对于NECC的治疗是有效的。
由于NECC易通过血行播散，所以无论是否为早期NECC，化疗是不可缺少的，化疗方案参照小细胞肺癌，采用EP方案[9]。此外，很多学者尝试了其他化疗方案，取得了相似疗效，如博来霉素+长春新碱+顺铂（BVP）方案、长春新碱+多柔比星+环磷酰胺（VAC）方案等[10]。本组中共30例NECC患者完成了3~6个疗程的化疗，方案均为以铂类为主的EP方案和TP方案，由于病例数较少，未对疗效进行统计分析。
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