他汀类药物是一种羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，作为一线药物在临床常用于降低胆固醇水平，预防心脑血管疾病的发生。近年来越来越多的研究表明，他汀类药物能够抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，抑制血管生成，促进肿瘤细胞凋亡，协同增强放化疗效果，从而发挥潜在的抗肿瘤作用。文章就国内外对他汀类药物抗肿瘤作用机制的研究进展进行综述。
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他汀类药物是一种胆固醇合成抑制剂，因其疗效确切，安全性好，在临床作为降脂的一线药物而被广泛使用。近年来，大量研究发现他汀类药物具有抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，诱导细胞凋亡，抑制血管生成，增强辅助放化疗效果的作用，是一种很有潜力的、能阻断肿瘤的发生发展的抗肿瘤药物。现对他汀类药物抗肿瘤作用机制的研究进展进行综述。
他汀类药物因其侧链部分与羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）化学结构类似且对HMG-CoA还原酶有高亲和力，所以能特异性抑制HMG-CoA还原酶，后者是甲羟戊酸（MVA）途径的限速酶。通过阻断MVA的合成，他汀类药物能抑制内源性胆固醇的生物合成，降低血胆固醇水平，并能通过增加肝细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体数量以增强LDL的摄取和分解代谢，降低LDL水平[1]。他汀类药物目前主要用于高胆固醇血症患者的降胆固醇治疗，以及心血管疾病的初级及二级防治。随着研究的深入，他汀类药物的非调血脂性作用，即多效性作用，也得到了更广泛的认识，主要包括抗氧化、改善血管内皮功能、抗炎、免疫调节和抗肿瘤作用。
大量研究表明，他汀类药物能通过多个细胞信号途径发挥抗肿瘤作用，能降低多种恶性肿瘤的发生风险[2,3,4,5,6,7,8]，其抗肿瘤作用与改变肿瘤细胞的生物学特性有关。MVA途径下游的法尼基焦磷酸（FPP）和香叶基焦磷酸（GGPP）等类异戊二烯是核纤层蛋白、大鼠肉瘤超家族蛋白、Ras同源家族蛋白等在翻译后修饰（异戊二酰化）过程的脂质附着点。他汀类药物通过阻断MVA途径，抑制FPP和GGPP的合成，阻断Ras超家族蛋白的胞膜锚定，影响磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、丝氨酸、苏氨酸激酶（AKT）、加速纤维肉瘤（RAF）-有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）或细胞外调节蛋白激酶（ERK）等信号通路，进而影响下游细胞周期相关因子、B淋巴细胞瘤-2（bcl-2）基因、肿瘤细胞中微囊蛋白-1等，从而发挥抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡的作用。
肿瘤的发生和发展与肿瘤细胞的异常增殖及凋亡受到抑制有极大地关系。在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞[9]和肝癌细胞[10]中，辛伐他汀能通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）和细胞周期蛋白D（CyclinD），上调CDK抑制因子p16和p27蛋白的表达，使细胞周期停滞于S1期，抑制细胞增殖。在乳腺癌细胞系，他汀类药物通过对RhoA的抑制作用能降低细胞分裂周期蛋白42（CDC42）和肌动蛋白水平，上调人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（PTEN），从而抑制肿瘤细胞的增殖[11]，还能上调bcl-2相关的X蛋白（BAX）的表达，降低抗凋亡基因bcl-2 mRNA的表达水平，促进细胞的凋亡[12]。Kanugula等[13]研究还发现氟伐他汀能增加含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3（Caspase-3）介导的蛋白质水解，降低波形蛋白的水平，从而诱导乳腺癌细胞的凋亡。在人前列腺癌中，Yokomizo等[14]发现，他汀类药物能通过增加雄激素受体（AR）的蛋白水解，降低雄激素敏感性，从而发挥抑制AR阳性前列腺细胞增殖的作用。Jang等[15]研究发现辛伐他汀能下调IGR-1R的表达，抑制ERK和AKT的表达，诱导人类结肠癌细胞的凋亡。在黑色素瘤细胞，NonO基因是调节mRNA剪接的重要生长因子。Zanfardino等[16]发现他汀类药物能下调NonO基因，抑制黑色素瘤细胞的增殖。
生存素Survivin是至今发现的最强的凋亡抑制因子，在人类肿瘤细胞中往往过度表达。研究发现它与肿瘤的进展有关，用特异性siRNA敲除Survivin基因能降低细胞活性，诱导细胞的凋亡。Chang等[17]发现辛伐他汀能降低Survivin在人结肠癌细胞中的表达，激活p38丝裂原激活蛋白激酶（p38MAPK），诱导p53基因磷酸化，从而降低细胞活性，诱导细胞凋亡。Follet等[18]也在人胃癌细胞中发现洛伐他汀能抑制Survivin的表达，发挥抗肿瘤活性的作用。Ca2+是细胞内的重要信号分子，对细胞的增殖有重要作用。Song等[19]在人B淋巴瘤细胞中发现他汀类药物能抑制细胞内Ca2+的聚集和活性氧的生成，抑制胆固醇的生物合成，抑制瞬时受体电位阳离子通道6的活性和表达及抑制肿瘤细胞增殖。
肿瘤细胞的转移是一个复杂的过程，依赖于肿瘤细胞的迁移和对邻近细胞或组织的侵袭。Kidera等[20]研究发现他汀类药物能抑制基质金属蛋白酶（MMP）mRNA的表达和酶的活性，下调整合蛋白（Integrin）的表达，降低Rho膜稳定性，磷酸化LIM激酶（LIMK）和肌球蛋白轻链，从而抑制鼠黑色素瘤细胞的迁移、侵袭和黏附。他汀类药物抑制肿瘤的黏附作用还可能与降低Ⅰ型和Ⅳ型胶原蛋白酶的活性，抑制细胞对纤维连接蛋白、层粘连蛋白的黏附有关。在乳腺癌细胞系，Wang等[21]发现辛伐他汀能阻断转录辅激活因子Yes相关蛋白介导的转录通路，抑制癌细胞迁移和侵袭，从一个全新的角度解释了他汀类药物抗肿瘤的作用机制。
肿瘤在生长过程中，低氧和缺血会刺激肿瘤组织通过缺氧诱导因子（HIF-1α）上调血管内皮生长因子（VEGF）的表达，后者能引起血管内皮细胞的增殖，促进组织型纤溶酶原激活剂和尿激酶纤溶酶原激活剂表达上调，从而诱导血管形成。Park等[22]发现辛伐他汀能通过抑制RhoA的异戊二烯化进而抑制VEGF介导的血管生成作用。血小板反应素-2（TSP-2）基因是血管生成的抑制剂，西立伐他汀能促进乳腺癌细胞TSP-2的表达，发挥抗血管生成作用。促血管生成素-2在多种人类肿瘤细胞中表达水平升高，能与内皮细胞特异型受体酪氨酸激酶Tie2结合，抑制Tie2的活性，促进肿瘤血管生成；免疫球蛋白重链结合蛋白（BIP）是热休克蛋白家族的一员，最近一项研究表明它是血管生成重要的介导因素[23]；研究发现分子伴侣-热休克蛋白90α（HSP-90α）也能诱导血管的生成[24]，Lee等[25]发现使用他汀类药物能抑制以下三种蛋白：促血管生成素-2、BIP和HSP-90α的表达水平，抑制结直肠癌的血管生成。此外，Islam等[26]还发现阿托伐他汀能抑制头颈肿瘤的血管生成，减少肺转移的发生。
肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药性是临床治疗肿瘤失败的重要原因之一。在结直肠癌细胞中，Wang等[27]的体外试验证实他汀类药物能与5-氟尿嘧啶协同作用，降低化疗药的有效浓度，增加化疗药敏感性，促进细胞凋亡；Lee等[28]发现爱必妥联用辛伐他汀能克服单独使用爱必妥时对结直肠癌细胞产生的耐药性，通过降低BRAF基因的活性，诱导细胞凋亡。单独使用抗癌药enzastaurin不能诱导肝癌细胞凋亡，联用洛伐他汀能增加Caspase-9的活性，增加单独使用洛伐他汀诱导的凋亡作用[29]。在NSCLC细胞中，卡铂通过抑制AKT的活性，继而上调基质金属蛋白酶组织抑制剂-1（tTIMP-1），发挥抑制侵袭的作用。然而卡铂对AKT的抑制是短效的，在联用阿托伐他汀后，能与之产生协同作用，对AKT产生更强更持久的抑制作用，相比于单独用药能对NSCLC发挥更强的抗增殖和促凋亡作用[30]。在乳腺癌细胞中，依西美坦和辛伐他汀联合用药较辛伐他汀或依西美坦单独用药能更显著地上调AMPK的表达，对mTOR产生的抑制作用更强，增强了抗乳腺癌细胞作用[31]。在头颈扁平细胞肿瘤细胞系中，Stoehr等[32]发现他汀类药物的抗增殖作用在联用顺铂和多西紫杉醇时显著增强，增强了化疗药的抗肿瘤作用。
综上所述，他汀类药物除了具有降低血胆固醇作用，其抗肿瘤作用也越来越得到证实和公众的认可。但相比于其他抗肿瘤药物，他汀类药物的抗肿瘤作用研究较少，且目前研究多处于细胞水平，临床相关的研究多为回顾性研究。为探索他汀类药物在临床抗肿瘤领域中更宽广的应用前景，需要进一步研究他汀类药物的抗肿瘤机制以及与抗肿瘤药物联合使用效果。目前临床上不乏肿瘤患者同时合并血脂异常的病例，他汀类药物作为非病因学特定的药物，其疗效确切，不良反应轻微，且经济实惠，因而在临床有着较高的使用率。随着研究的深入，若能找到他汀类药物的最佳效应点、用药剂量及疗程，将使其在肿瘤患者的防治方面发挥更大的作用。
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