炎症可引起DNA损伤和染色体不稳定，关键促癌及抑癌基因的突变是诱发肿瘤的启始反应^[1]。持久的CP与KRAS突变高度相关。KRAS突变可能使胰腺细胞进入不受控制的增殖状态，经历腺泡导管化生（ADM）、胰腺上皮内瘤变（PanIN）等过程，逐步从慢性炎症、癌前病变向侵袭性癌推进。

氧化应激所产生的活性氧族，包括超氧化物、H₂O₂和羟自由基，是造成DNA及染色体损伤的重要介质。在慢性持续性炎症状态下，持续过量产生的活性氧可改变染色体DNA，导致基因不稳定。同时，高浓度的氧自由基会激活细胞增殖，启动氧自由基连锁反应和脂质过氧化反应，导致NF-κB通路的激活^[3]。

胰腺炎由胰腺外分泌部的炎症损伤引起，腺泡细胞的再生和修复过程涉及炎症、去分化和再分化。腺泡细胞的分化障碍与炎症向肿瘤的发展密切相关^[4]。

ADM是胰腺腺泡细胞应对损伤的第一反应，腺泡细胞被认为是PDAC的起源细胞之一。在长期炎性损伤中，腺泡细胞发生去分化，并向导管细胞转分化，形成的异常管状复合物能够进展为胰腺癌。NF-κB、STAT3在ADM的发生和维持中有重要作用。NF-κB、腺泡细胞去分化和持续的炎症细胞补充间形成一个正反馈^[4]。

上皮间质样转化（EMT）也是一种转分化，可使上皮细胞失去细胞间连接而获得迁移能力。在长期的慢性炎症中，促EMT转录因子（如Snail和Zeb蛋白）导致基因编码链接蛋白（如E钙黏素）的失活，使细胞间黏接松散，上皮细胞的急性修复机制不足以确保上皮屏障的重建，进而有利于肿瘤细胞的原发浸润。炎-癌转化微环境中的炎症因子转化生长因子β（TGF-β）、肿瘤坏死因子（TNF-α）可诱导EMT，细胞内RAS、SMAD、Wnt激酶等通路均参与EMT过程^[5]。

长期的CP产生了一个促癌微环境，恶变细胞、各种免疫细胞和基质细胞共存，不同细胞通过分泌细胞因子和炎性介质来通讯。细胞因子和生长因子可直接作用于恶化前的细胞，通过它们的同源受体，激活下游的激酶和转录因子，调控靶基因。它们还能够上调上皮细胞中NADPH氧化酶家族的表达和活性，增加微环境中活性氧的产生^[6]。

胰腺星状细胞（PSC）是一种胰腺组织中特有的间质细胞。在生理环境下，维持静息表型的PSC可保持分泌细胞外基质（ECM）合成与退化间的平衡。然而，在CP和PDAC中，由于胰腺基质重塑，导致PSC分化转变到活性表型促进EMT和胰腺纤维化，是PDAC结缔组织形成的主要来源^[7]。

免疫细胞及其分泌的细胞因子、生长因子在胰腺癌形成中起关键作用。肿瘤相关巨噬细胞是抗炎细胞主要成员之一，它分泌的抗炎介质TGF-β1、白细胞介素（IL）-10等，促进ECM的重建和血管的生成；分泌的细胞因子（如RANTE、TNF-α等）可以通过激活NF-κB和基质金属蛋白酶（MMP）推动ADM。巨噬细胞中的泛素蛋白酶系统也可促进炎症反应，是连接免疫防御与肿瘤形成的关键。调节性T细胞同样会释放免疫抑制因子IL-10、TGF-β，从而抑制CD4⁺、CD8⁺ T细胞和NK细胞的激活，阻止它们攻击肿瘤，产生免疫抑制的微环境^[8]。

TGF-β1是重要的抗炎细胞因子，在炎症早期，TGF-β1通过阻止细胞生长和促进凋亡，发挥抑癌基因的作用。慢性炎症持续期间，过度表达的TGF-β1通过ECM积聚并抑制其降解，发挥纤维化的作用。基因突变的细胞会增强对TGF-β1促基质生成和免疫抑制作用的敏感性，恶变的细胞逐渐积累，直到抑癌基因SMAD4也发生突变，TGF-β1就具有了癌基因的活性^[9]。SMAD4的失活会触发TGF-β非依赖通路，进一步激活Ras-MAPK通路，或由SMAD7反馈调节SMAD4依赖途径，导致细胞周期停滞和凋亡减少，并促进EMT的发生。SMAD7还能拮抗SHP2/SOCS3对LIF-STAT3信号通路的抑制作用，从而增强STAT3信号，维持干细胞的自我更新与分化^[10]。

Wnt、Hedgehog、Notch通路是人胚胎发育中的重要干细胞通路。在胰腺炎-癌转化的进程中，这些干细胞通路的过度激活使成熟的胰腺组织中干细胞保持未分化的增殖状态并促进胰腺器官修复，促进上皮细胞的EMT。

Wnt/β-catenin信号通路诱导EMT的机制已经明确。β-catenin可以作为SMAD的辅酶因子，形成促EMT的SMAD复合体。同时，原本维持上皮细胞完整性的β-catenin/E-钙黏素复合体，由于β-catenin的功能转换而稳定性降低，导致E-钙黏素介导的细胞间黏附功能下降，发生EMT现象。β-catenin还交叉调控NF-κB阻止Fas表达，打破细胞死亡和存活的平衡。

Notch通路可促进PanIN，EGFR、CCN1、MEK/ERK均是其上游调控因子。下游靶基因（如Hes、ERK、MMP-9、NF-κB、p21、VEGF）的表达，会引起细胞异常增殖和癌变，如Hes1在调控炎症中腺泡细胞的完整性和可塑性方面有重要作用^[11]。

Hedgehog信号通路在胰腺纤维化和肿瘤发生中起一定作用。Hedgehog信号可激活PSC，参与组织修复并分泌ECM成分，并诱导PSC向肌成纤维细胞分化^[12]。

RAS基因的突变会导致下游多种信号通路的激活，包括RAF-MEK-MAPK、AKT-PI3K-MTOR和JUN通路等，继而进一步诱导有关增殖和抗凋亡的转录因子（如NF-κB和STAT3）的激活，促进胰腺炎-癌转化。

除了RAS突变，抑癌基因PTEN表达的下降和异常活动，炎症因子如环氧合酶2（COX-2）、uPA的分泌，都会导致PI3K通路的过度激活^[13]。MAPK通路有效地促进了ADM和PanIN的形成和维持。MAPK抑制剂可使KRAS失活，从而使PanIN复原。

NF-κB是调控细胞对氧化应激反应的关键转录因子，在胰腺炎早期阶段就被活性氧、突变的RAS等激活，进入细胞核并激活抗凋亡和炎症基因，产生细胞因子、趋化因子、COX-2、TNF-α、NOS₂等，激发持续扩大的炎症并向胰腺癌转化。最近有研究显示，胰腺炎-癌转化进程中，NF-κB通路的激活还抑制了胰腺癌细胞的蛋白磷酸酶2A催化性C亚基的转录和表达，从而促进了其调控的通路中JNK、ERK、PKC和IKK的磷酸化，刺激胰腺癌细胞的入侵^[14]。

信号转导与转录激活因子STAT3是重要的干细胞再生、肿瘤细胞存活和炎症的调控者。在炎性环境中，STAT3被磷酸化激活，形成二聚体并转移到细胞核内，导致很多涉及炎症和干细胞再生的靶基因的转录。研究发现，NFATc1与STAT3形成的复合体可促进KRAS的致癌作用，EGFR-NFATc1-Sox9信号通路是炎症触发PDAC的关键中介^[15]。另外，IL7RA-REG3β通路及YAP1和TAZ的激活，都可激活STAT3通路^[16]。

TLR-4可识别并结合不同的病原相关分子模式识别分子，在免疫细胞（如巨噬细胞和单核细胞）中表达，在炎症的起始和加速中起了关键作用^[3]。在LPS的激活下，TLR-4寡聚化并召集下游调控分子，促进多种免疫调控分子的分泌和与炎性因子产生有关的应激酶的激活，其中包括MAPK通路的成员c-JNK和IKK及NF-κB。

CP中炎性因子的增多会干扰胰岛素受体底物的正常磷酸化，阻断下游信号通路的激活，影响胰岛素的利用率，激活胰岛素抵抗通路（主要为JNK通路和NF-κB通路）。肥胖和糖尿病与胰腺炎-癌转化的发生密切相关。肥胖触发的胰岛素抵抗会引起高血糖症，失控的新陈代谢会增加氧化应激，并上调促炎因子（如IL-6和TNF-α）的分泌，从而激活活性氧和NF-κB通路^[17]。

非编码RNA具有转录后调控功能，并参与胰腺炎-癌转化进程。微RNA的表达可被动态调控以对应炎症微环境下特殊免疫和炎性刺激。研究发现，miR-217-SIRT1通路明确参与了从胰腺炎-癌转化的发生过程。miR-217通过直接作用于SIRT1mRNA的3'非翻译区，显著抑制SIRT1蛋白的表达，继而诱发ADM。此外，有研究发现炎症微环境中过表达的TGF-β也会抑制miR-217的表达，从而诱发EMT。miR-143的表达下调也是CP和PDAC中常见的事件，且与NF-κB和MAPK通路的激活有关，它可直接抑制TGF-β激活酶1基因的表达，调控胰腺炎-癌转化中细胞的生长^[18]。

研究还发现，长链非编码RNA（lncRNA）-NUTF2P3-001在CP和PDAC组织中都显著增加，lncRNA-NUTF2P3-001可作为竞争性内源RNA，通过与miR-3929竞争结合位点上调KRAS的表达，从而发挥胰腺癌启动子的功能^[19]。

胰腺癌变中KRAS、CDKN2A、TP53和SMAD4基因的突变是主要的驱动事件，KRAS是最常见的突变，但RAS不具备成药性，目前针对突变的KRAS蛋白的治疗多是基于抑制GTP/GDP的交换过程，并不能完全抑制RAS酶的活性。Ostrem等^[20]针对KRAS（G12C）突变设计了一种新的KRAS抑制剂，它通过KRAS的别构调节位点（α4-β4-α5）来调控对GTP的亲和力及与效应物间的相互作用。Spencer-Smith等^[21]采用comobody蛋白质工程技术合成出一种抗体类似物NS1，它能结合到HRAS和KRAS蛋白的别构调节位点，阻止其二聚化过程。ARS-853可靶向KRAS-G12C的结合与交换口袋。spiclomazine则通过与KRAS结合并稳定KRAS，抑制KRAS活性^[22]。半乳糖凝集素-3是最近新发现的一个KRAS靶点，其抑制剂GSC-100可扰乱细胞表面受体整合素αvβ3与之连接，阻止它们与突变的KRAS结合，同时抑制巨胞饮作用和增加活性氧，从而杀死对KRAS上瘾的癌细胞^[23]。联合应用AUKRA和MEK靶向抑制剂，或联合应用PLK1和ROCK激酶抑制剂特异性激活KRAS突变细胞中p21蛋白的抑癌功能，都可促进KRAS突变细胞有丝分裂压力，从而抑制其生长^[24]。此外，小分子药物rigosertib可阻止RAS与下游RAF和PI3K等结合，抑制RAS-RAF-MEK通路^[25]。

研究认为，RNA干扰药物可作用于一些不具有成药性的靶点。siG12D-LODER可释放出特异性siRNA分子，降低KRAS G12D突变体的表达，有效诱导细胞凋亡^[26]。此外，应用基因改造的外泌体运送特异性的靶向KRAS突变基因的siRNA或shRNA，可保护它们不被单核细胞和巨噬细胞吞噬，有效提高RNA干扰效率^[27]。

NSAID通过抑制炎症相关的COX-2的表达抑制肿瘤的形成，如美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布等，这些药物通过系统的化学疗法结合射线治疗，可减缓炎症向癌症发展的过程。最新队列研究显示，规律使用阿司匹林与未来发生胰腺癌的风险之间无直接联系，它主要作用于有系统性炎症的试验者（如糖尿病患者）^[28]。

另外，脂氧合酶-COX双重抑制剂如利克飞龙与阿司匹林结合，用于胰腺癌的预防或治疗，可去除NSAID等导致的胃肠或心血管毒性等不良反应。富含ω脂肪酸的饮食通过提高脂氧素、消退素的产生而具有抗癌功效。新药t-CUPM是癌基因c-RAF和可溶性环氧化物水解酶sEH的双重抑制剂，可以显著减少TNF-α、MCP-1、CAM-1等炎症因子的水平和Hedgehog通路的激活^[29]。

PSC从静止向激活的转变导致基质反应增强。基质成分增多，还会阻碍化疗药物进入肿瘤组织。维生素D受体作为PSC的主要转录调节因子，可使PSC从激活状态重新恢复到静止状态，其配体卡波三醇联合化疗比单纯化疗提高57%的生存率^[7]。此外，将基因编辑调节性T细胞转变为效应T细胞来攻击肿瘤细胞也是一种治疗方法^[9]。

抗氧化剂可抑制活性氧的产生和NF-κB的活性，从而控制炎症的发展，抑制胰腺炎-癌转化。儿茶素可抑制IL-1受体1的表达。番茄红素可抑制氧应激诱导的胰腺腺泡细胞的死亡。抗坏血酸盐可产生H₂O₂诱导肿瘤细胞的死亡。

大黄素可阻止NF-κB与靶基因的结合活性和TNF-α、IL-6、IL-1β的血清表达水平，还可通过调控TGF-β-smad通路促进胰腺组织的再生，显著改善胰腺组织的氧化应激和形态学损伤^[30]。非瑟酮可阻止细胞死亡和产生炎症细胞因子，并阻止JNK和NF-κB的激活，抑制急性胰腺炎的发展。

近年来，也有抗糖尿病药物二甲双胍用于胰腺癌治疗的研究报道。此外，研究发现卡路里限制可降低胰腺炎和胰腺癌患者中IGF-1的血清水平，抑制IGF-1-AKT-mTOR信号通路，可预防慢性炎症导致的化生和纤维化^[31]。

泛RAF抑制剂LY3009120和PLX8394及MEK抑制剂与ERK抑制剂均处于各期临床试验中^[32,33]。组合靶向MAPK和PI3K-mTOR信号通路可克服RAF抑制剂单药治疗的耐药性。另外，mTOR抑制剂已发展到第三代，可结合到mTOR 2个位点上的抑制剂，能有效克服一、二代药物雷帕霉素或雷帕霉素类似物产生的耐药性^[34]。