探讨姑息性放疗联合三阶梯止痛原则治疗非小细胞肺癌（NSCLC）骨转移疼痛的止痛效果、患者生命质量及不良反应发生情况。
回顾性分析2015年4月至2018年4月福建省立医院收治的88例NSCLC骨转移疼痛患者的临床资料，依据治疗方法分为联合组和对照组，每组44例。联合组采用姑息性放疗联合三阶梯止痛原则治疗，对照组采用三阶梯止痛原则治疗，比较两组患者的止痛疗效、生命质量变化和不良反应。
联合组总体止痛有效率为84.1%（37/44），高于对照组的54.5%（24/44），两组差异有统计学意义（Z=-3.227，P=0.001）。对于轻、中度疼痛，联合组与对照组的止痛有效率分别为84.6%（11/13）比57.1%（8/14）、80.0%（12/15）比42.9%（6/14），差异均无统计学意义（Z=-1.473，P=0.141；Z=-1.793，P=0.073）；对于重度疼痛，联合组与对照组的止痛有效率分别为87.5%（14/16）和62.5%（10/16），差异有统计学意义（Z=-2.327，P=0.020）。联合组的生命质量优于对照组，两组差异有统计学意义（Z=-2.254，P=0.024）。联合组总体不良反应发生率为36.4%（16/44），低于对照组的59.1%（26/44），两组差异有统计学意义（χ2=4.55，P=0.033）。
姑息性放疗联合三阶梯止痛原则治疗NSCLC骨转移疼痛能够提高止痛疗效，尤其对于重度疼痛患者，能够明显改善患者的生命质量，降低不良反应的发生率。
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原发性肺癌是临床上常见恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型，70%的患者就诊时已属晚期[1]。骨是晚期肺癌第二常见转移部位，仅次于脑，NSCLC骨转移发生率为31%~39%，高于小细胞肺癌[2]。骨转移可引起骨相关事件（SRE），如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症，其中80%以上的患者会出现骨痛，严重影响患者的生命质量[3]。三阶梯止痛原则是治疗癌痛最早、最根本的指导原则，但其对止痛药物与非止痛药物的联合使用少有涉及。此外，三阶梯止痛原则是缓解骨痛的首选方法，可与双膦酸盐药物或放疗、化疗、手术等方法联合。文献报道唑来膦酸联合放疗或化疗治疗NSCLC骨转移疼痛的有效率为82.1%~93.3%[4,5]。本研究对88例NSCLC骨转移疼痛患者的治疗情况进行回顾性分析，以期为临床实践提供一定的证据。
纳入标准：（1）经组织学或细胞学确诊为NSCLC；（2）完成全面分期检查，TNM分期为Ⅳ期；（3）经X线、CT、PET-CT、磁共振成像（MRI）或病理学确诊骨转移；（4）有疼痛症状；（5）预计生存时间长于3个月。排除标准：（1）不符合上述纳入标准；（2）合并严重的心、肺、肝、肾、血液系统等器官功能障碍。
收集2015年4月至2018年4月我科收治的88例NSCLC骨转移疼痛患者，依据治疗方法分为联合组与对照组。联合组44例，其中男性18例，女性26例；年龄38~77岁，中位年龄57岁；鳞状细胞癌10例，腺癌34例；单发骨转移16例，多发骨转移28例；病理性骨折6例，脊髓压迫1例；疼痛分级：轻度疼痛13例，中度疼痛15例，重度疼痛16例。对照组44例，其中男性20例，女性24例，年龄35~81岁，中位年龄59岁；鳞状细胞癌13例，腺癌31例；单发骨转移11例，多发骨转移33例；病理性骨折4例，脊髓压迫2例；疼痛分级：轻度疼痛14例，中度疼痛14例，重度疼痛16例。两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。
对照组按照三阶梯止痛原则治疗，即依据口服给药、按阶梯给药、按时给药、个体化给药、注意具体细节进行治疗。轻度疼痛：应用非甾体类抗炎药塞来昔布胶囊，每次100~200 mg，2次/d；中度疼痛：应用曲马多缓释片，每次100~200 mg，每12 h服用1次；重度疼痛：应用强阿片类药物，先用即释吗啡片5~15 mg每4 h滴定，24~72 h内调整到有效止痛所需的剂量，换算成盐酸羟考酮缓释片口服。联合组在对照组基础上加用放疗，针对有疼痛症状的骨转移病灶进行放疗，采用直线加速器6 MV-X线照射，采用调强放疗或三维适形放疗技术，采用低分割照射，每次3 Gy，10~15次，1次/d，5次/周。两组均每3~4周使用唑来膦酸4 mg治疗。
采用主诉疼痛分级（VRS）法进行疼痛分级[6]。0级：无疼痛；Ⅰ级（轻度）：有疼痛但可忍受，生活正常，睡眠不受干扰；Ⅱ级（中度）：疼痛明显，不能忍受，要求服用镇痛药物，睡眠受干扰；Ⅲ级（重度）：疼痛剧烈，不能忍受，需用镇痛药物，睡眠受严重干扰，可伴自主神经紊乱或被动体位。
依据文献[5]进行止痛疗效评价，分为完全缓解（CR）：治疗后完全无疼痛；部分缓解（PR）：疼痛较治疗前明显减轻，睡眠基本不受影响，能正常生活；轻度缓解（MR）：疼痛较治疗前减轻，但仍明显，睡眠受干扰；无效（NR）：疼痛较治疗前无减轻或加重。有效率以CR+PR计算。
采用Karnofsky评分对患者的生命质量进行评价[7]，提高：治疗后Karnofsky评分较治疗前增加至少10分：稳定；治疗后Karnofsky评分较治疗前增加或减少低于10分；降低：治疗后Karnofsky评分较治疗前减少至少10分。
主要观察恶心、呕吐、便秘、头晕、骨髓抑制等不良反应，计算不良反应发生率。
采用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析。等级资料的比较采用非参数Mann-Whitney U检验，计数资料的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
联合组总体止痛有效率为84.1%（37/44），高于对照组的54.5%（24/44），两组差异有统计学意义（Z=-3.227，P=0.001）。对于轻度、中度疼痛，联合组与对照组的止痛有效率分别为84.6%（11/13）比57.1%（8/14）、80.0%（12/15）比42.9%（6/14），差异均无统计学意义（Z=-1.473，P=0.141；Z=-1.793，P=0.073）；对于重度疼痛，联合组与对照组的止痛有效率分别为87.5%（14/16）和62.5%（10/16），差异有统计学意义（Z=-2.327，P=0.020）（表1）。
联合组与对照组非小细胞肺癌骨转移疼痛患者止痛疗效比较（例）
联合组与对照组非小细胞肺癌骨转移疼痛患者止痛疗效比较（例）
| 组别 | 例数 | 完全缓解 | 部分缓解 | 轻度缓解 | 无效 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 联合组 | 44 | 19 | 18 | 3 | 4 | |
| 轻度疼痛 | 13 | 5 | 6 | 0 | 2 | |
| 中度疼痛 | 15 | 6 | 6 | 2 | 1 | |
| 重度疼痛 | 16 | 8 | 6 | 1 | 1 | |
| 对照组 | 44 | 8 | 16 | 8 | 12 | |
| 轻度疼痛 | 14 | 3 | 5 | 0 | 6 | |
| 中度疼痛 | 14 | 3 | 3 | 5 | 3 | |
| 重度疼痛 | 16 | 2 | 8 | 3 | 3 | |
注：联合组采用姑息性放疗联合三阶梯止痛原则治疗；对照组采用三阶梯止痛原则治疗
联合组患者的生命质量提高30例（68.2%），稳定12例（27.3%），降低2例（4.5%）；对照组患者的生命质量提高20例（45.5%），稳定18例（40.9%），降低6例（13.6%），联合组患者的生命质量优于对照组，两组差异有统计学意义（Z=-2.254，P=0.024）。
联合组总体不良反应发生率为36.4%（16/44），低于对照组的59.1%（26/44），两组差异有统计学意义（χ2=4.55，P=0.033）（表2）。
联合组与对照组非小细胞肺癌骨转移疼痛患者不良反应发生情况比较[例（%）]
联合组与对照组非小细胞肺癌骨转移疼痛患者不良反应发生情况比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 恶心、呕吐 | 便秘 | 头晕 | 骨髓抑制 |
|---|---|---|---|---|---|
| 联合组 | 44 | 4（9.1） | 5（11.4） | 2（4.5） | 5（11.4） |
| 对照组 | 44 | 10（22.7） | 11（25.0） | 5（11.4） | 0 |
| χ2值 | 3.060 | 2.750 | 0.621 | 3.393 | |
| P值 | 0.080 | 0.097 | 0.431 | 0.065 |
注：联合组采用姑息性放疗联合三阶梯止痛原则治疗；对照组采用三阶梯止痛原则治疗
骨转移瘤是指原发于骨外的恶性肿瘤通过血行或淋巴途径转移至骨骼的恶性肿瘤，容易发生骨转移的实体肿瘤有乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肾癌、肺癌[3]。骨转移瘤引起的疼痛机制复杂，目前尚未完全清楚，可能与骨髓腔内压升高、肿瘤细胞分泌白细胞介素2、前列腺素、肿瘤坏死因子等疼痛介质以及肿瘤侵犯骨膜、神经、软组织等有关[6]。癌痛是晚期肿瘤患者最常见、最痛苦的症状之一，可伴有焦虑、抑郁等心理改变。目前癌痛治疗仍不理想，Greco等[8]研究指出有近1/3癌痛患者存在疼痛治疗不足。因此，应用现有止痛方法规范止痛、寻求更佳止痛方法成为亟待解决的问题。
三阶梯止痛原则在全世界普遍推广已经有30余年，已被广泛接受，文献报道该方法治疗癌痛的有效率为50.0%~82.5%[9,10,11]。但是，由于一、二阶梯药物均受到药物剂量增加限制的影响，一部分患者癌痛不能得到有效控制，三阶梯药物虽然无"天花板"效应，但药物剂量的无限增加必然带来不可避免的不良反应，尤其是发生严重药物不良反应时，无法继续增加药物剂量，以致难以达到患者有效止痛所需的药物剂量，不但癌痛没有得到有效控制，而且降低了患者的生命质量及治疗依从性。针对此问题，本研究在三阶梯止痛原则基础上联合放疗，总体有效率为84.1%，高于对照组的54.5%，两组差异有统计学意义（P=0.001）。其中对于轻、中度疼痛患者，联合放疗并不能显著提高疗效，而对于重度疼痛患者，联合放疗可显著提高疗效，一方面可能与本研究样本量有限有关，另一方面可能提示不同药物与放疗间的协同作用存在差异。此外，本研究发现联合姑息性放疗能够明显改善患者生命质量，减少联合用药的剂量，降低不良反应发生率，与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05），与王福全等[7]研究结果相似。本研究显示放疗引起的骨髓抑制表现为1~2级白细胞或中性粒细胞减少，经对症处理后骨髓抑制很快恢复。
放疗也是骨转移瘤疼痛的有效治疗方法之一，常采用局部外照射方式，局部疼痛缓解率可达60%~80%，常用的剂量分割方式有单次照射（6 Gy/次、8 Gy/次等，其中8 Gy/次最常用）和分次照射（20 Gy/5次、24 Gy/6次、30 Gy/10次、40 Gy/20次等）[12]。多项随机临床试验结果显示，对于初次治疗的患者，单次照射和分次照射的疗效与安全性相似[13,14,15,16,17,18]，但在临床上对姑息放疗方式的选用具有一定倾向性。2017版美国放射肿瘤学会（ASTRO）指南[19]指出，单次照射后需要再次放疗的发生概率要高于多次照射，对于预期寿命较短、无并发症的骨转移患者，更推荐单次照射，反之则更推荐多次照射。
综上所述，三阶梯止痛原则、姑息性放疗均为治疗骨转移瘤疼痛的有效方法，两者联合能够提高疗效，改善患者生命质量，并降低不良反应的发生率。
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