郭燕蓉; 郭沁香; 杨卫华

doi:10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2018.12.006

点赞 0
分享 0
收藏 0
纠错

• 论著 •

血清神经元特异性烯醇化酶和胃泌素释放肽前体与小细胞肺癌初始化疗效果及生存的相关性

肿瘤研究与临床, 2018,30(12) : 842-845,850. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2018.12.006

摘要

目的

探讨血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）和胃泌素释放肽前体（ProGRP）与小细胞肺癌（SCLC）初始化疗效果及生存的相关性。

方法

以山西省肿瘤医院2011年1月至2013年9月经病理确诊并接受化放疗的197例SCLC患者为回顾性研究对象，采用χ²检验、logistic回归法分析影响初始化疗反应的因素；采用Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox回归模型分析影响生存的因素。

结果

197例患者中NSE阴性64例，阳性133例；ProGRP阴性51例，阳性146例；伴低血钠41例，未伴低血钠156例。初始治疗有反应者152例（77.2%），无反应者45例（22.8%）。单因素分析显示，分期（χ²=4.456，P=0.033）、ProGRP（χ²=13.424，P<0.001）与初始化疗反应有关。logistic回归分析结果显示，分期（OR=0.404，95% CI 0.197~0.828，P=0.013）、ProGRP（OR=4.058，95% CI 1.939~8.491，P=0.000）是影响初始化疗反应的独立预测因素。生存分析结果显示，性别、年龄、吸烟史、是否伴低血钠、分期、NSE、ProGRP、化疗周期数均与2年生存率有关（χ²值分别4.319、6.811、4.264、4.687、32.631、41.045、11.379、33.466，均P<0.05）。多因素分析显示，分期（RR=2.110，95% CI 1.491~2.985，P<0.001）、化疗周期数（RR=0.398，95% CI 0.283~0.588，P<0.001）、NSE（RR=1.422，95% CI 1.113~1.784，P=0.002）是SCLC独立的生存预测因素，而ProGRP与生存无关（RR=1.065，95% CI 0.854~1.328，P=0.587）。

结论

ProGRP与SCLC患者初始化疗反应有关，在预测初始化疗效果中有一定临床意义。NSE与SCLC生存预后有关，是生存不良的影响因素。

引用本文: 郭燕蓉, 郭沁香, 杨卫华. 血清神经元特异性烯醇化酶和胃泌素释放肽前体与小细胞肺癌初始化疗效果及生存的相关性 [J] . 肿瘤研究与临床, 2018, 30(12) : 842-845,850. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2018.12.006.

参考文献导出: Endnote NoteExpress RefWorks NoteFirst 医学文献王

扫描看全文

正文

作者信息

基金 0 关键词 0

English Abstract

阅读 0 评论 0

相关资源

引用 | 论文 | 视频

版权归中华医学会所有。

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。

除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，其发病率及死亡率呈逐年上升趋势^[1]。其中尤以占肺癌总数15%~20%的小细胞肺癌（SCLC）恶性度最高、预后最差。尽管SCLC对放化疗高度敏感，但大多数患者会出现复发及转移，局限期5年生存率为5%~10%，广泛期则更低^[2]，而且有19%~43%的患者对初始化疗反应不佳，因此有必要寻找有效的标志物预测这部分对初始治疗耐药的患者，以寻求更为有效的治疗方法。血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）和胃泌素释放肽前体（ProGRP）作为SCLC诊断、鉴别诊断以及疗效监测中的重要标志物，受到众多研究者的关注，而有关二者预测SCLC初始化疗效果的研究尚少，在疗效及预后评价中的价值仍存在较多争议。本研究中探讨血清NSE、ProGRP与SCLC初始化疗效果以及生存的相关性。

1　资料与方法

1.1　临床资料

以2011年1月至2013年9月我科收治的初治SCLC患者为回顾性研究对象。入选标准：（1）经细胞或组织学诊断为SCLC；（2）治疗前进行了血清NSE、ProGRP、血钠的检测；（3）治疗前及化疗2个周期后均进行了胸部CT、彩色超声等检查，可行疗效评估。排除标准：（1）年龄<18岁；（2）经手术治疗或放弃治疗的患者；（3）合并其他系统肿瘤或妊娠；（4）体力状况评分>2分。共有197例患者入选，其中男性166例，女性31例；中位年龄58岁（32~80岁），≤60岁114例，>60岁83例；有吸烟史150例，无吸烟史47例；治疗前按美国退伍军人管理系统分期法（VA）进行分期，局限期123例，广泛期74例。所有患者一线均接受化疗，局限期患者在2个周期后联合胸部放疗。所有患者均知情同意并获得医院伦理委员会批准。

1.2　NSE及ProGRP检测方法

采集患者清晨空腹静脉血，采用电化学发光法检测NSE，酶联免疫吸附试验（ELISA）检测ProGRP。依据我院检验科数据，NSE正常值为≤12 μg/L，ProGRP正常值为≤45 pg/ml。治疗前空腹Na⁺浓度<135 mmol/L为低血钠。

1.3　疗效评价及随访方法

化疗2个周期后依据实体瘤的疗效评价标准1.1（RECIST 1.1）评估疗效，以完全缓解（CR）+部分缓解（PR）为对治疗有反应，稳定（SD）+进展（PD）为无反应。以门诊复查、电话、信函等形式进行随访，随访截至2017年12月31日。

1.4　统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析。计数资料比较采用χ²检验，多因素分析采用logistic回归法。生存分析采用Kaplan-Meier法，进行log-rank检验，多因素分析采用Cox回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　检测结果及治疗效果

197例患者中NSE阴性64例，阳性133例，按NSE中位浓度33.6 μg/L分为低浓度组67例和高浓度组66例；ProGRP阴性51例，阳性146例，按ProGRP中位浓度776.28 pg/ml分为低浓度组73例和高浓度组73例；伴低血钠者41例，未伴低血钠者156例。

化疗≤4个周期者108例，>4个周期者89例；初始治疗有反应者152例（77.2%），无反应者45例（22.8%）。

2.2　影响SCLC初始化疗反应的因素

单因素分析显示，分期、ProGRP水平与初始化疗反应有关（均P<0.05）（表1）。logistic回归分析结果显示，分期、ProGRP水平是影响初始化疗反应的独立预测因素（表2）。

点击查看表格

表1

197例小细胞肺癌患者初始化疗反应的单因素分析结果[例（%）]

表1

197例小细胞肺癌患者初始化疗反应的单因素分析结果[例（%）]

临床因素		例数	治疗有反应	χ²值	P值
性别
	男	166	126（75.9）	0.941	0.332
	女	31	26（83.9）	0.941	0.332
年龄（岁）
	≤60	114	93（81.6）	3.001	0.083
	>60	83	59（71.1）	3.001	0.083
吸烟史
	无	47	37（78.7）	0.086	0.759
	有	150	115（76.7）	0.086	0.759
低血钠
	未伴	156	124（79.5）	2.308	0.129
	伴	41	28（68.3）	2.308	0.129
分期
	局限期	123	101（82.1）	4.456	0.033
	广泛期	74	51（68.9）	4.456	0.033
NSE（μ g/L）
	≤12	64	52（81.3）	0.901	0.343
	>12	133	100（75.2）	0.901	0.343
ProGRP（pg/ml）
	≤45	51	30（58.8）	13.124	<0.001
	>45	146	122（83.6）	13.124	<0.001

注：NSE为神经元特异性烯醇化酶；ProGRP为胃泌素释放肽前体

点击查看表格

表2

197例小细胞肺癌患者初始化疗反应的logistic回归分析结果

表2

197例小细胞肺癌患者初始化疗反应的logistic回归分析结果

因素	回归系数	标准误	χ²值	P值	OR（95 % CI）
分期	- 0.906	0.366	6.129	0.013	0.404（0.197～0.828）
ProGRP	1.401	0.377	13.822	0.000	4.058（1.939～8.491）

注：NSE为神经元特异性烯醇化酶；ProGRP为胃泌素释放肽前体

2.3　影响SCLC生存的因素

生存分析结果显示，性别、年龄、吸烟史、是否伴低血钠、分期、NSE水平、ProGRP水平、化疗周期数均与2年生存率有关（均P<0.05）（表3）。Cox多因素分析显示，分期、化疗周期数、NSE是SCLC生存的独立预测因素（均P<0.05），而ProGRP水平与生存无关（P=0.587）（表4）。

点击查看表格

表3

197例小细胞肺癌患者生存的单因素分析结果（%）

表3

197例小细胞肺癌患者生存的单因素分析结果（%）

临床因素		例数	2年生存率	χ²值	P值
性别
	男	166	21.1	4.319	0.038
	女	31	38.7	4.319	0.038
年龄（岁）
	≤60	114	30.7	6.811	0.009
	>60	83	14.5	6.811	0.009
吸烟史
	无	47	31.9	4.264	0.039
	有	150	21.3	4.264	0.039
低血钠
	未伴	156	25.0	4.687	0.030
	伴	41	19.5	4.687	0.030
分期
	局限期	123	33.3	32.631	<0.001
	广泛期	74	8.1	32.631	<0.001
NSE（μ g/L）
	<12	64	29.7	41.045	<0.001
	12～33.6	67	35.8
	>33.6	66	6.1
ProGRP（pg/ml）
	<45	51	17.6	11.379	0.003
	45～776.28	73	34.2
	>776.28	73	17.8
化疗周期数（个）
	≤4	108	13.0	33.466	<0.001
	>4	89	37.1	33.466	<0.001

注：NSE为神经元特异性烯醇化酶；ProGRP为胃泌素释放肽前体

点击查看表格

表4

197例小细胞肺癌患者生存的多因素Cox回归分析结果

表4

197例小细胞肺癌患者生存的多因素Cox回归分析结果

变量	β值	标准误	χ²值	P值	RR值	95 % CI
变量	β值	标准误	χ²值	P值	RR值	下限	上限
性别	- 0.195	0.291	0.450	0.502	0.832	0.466	1.454
年龄	0.299	0.169	3.148	0.076	1.349	0.986	1.877
吸烟史	0.159	0.235	0.460	0.498	1.173	0.740	1.858
低血钠	0.342	0.209	2.692	0.101	1.408	0.936	2.119
分期	0.710	0.185	14.716	<0.001	2.110	1.491	2.985
NSE	0.352	0.116	9.240	0.002	1.422	1.133	1.784
ProGRP	0.063	0.113	0.310	0.587	1.065	0.854	1.328
化疗周期数	- 0.922	0.173	28.339	<0.001	0.398	0.283	0.558

注：NSE为神经元特异性烯醇化酶；ProGRP为胃泌素释放肽前体

3　讨论

SCLC是一种侵袭性肿瘤，发病率高，死亡率高，预后差。SCLC既具有神经内分泌细胞特征，又具有上皮细胞特征，而后者是SCLC转移形成的关键细胞类型^[3]。具有神经内分泌特性的细胞具有自分泌和旁分泌的功能，可以释放多种物质，如NSE、突触素、嗜铬蛋白、胃泌素释放肽（GRP）等，其中NSE和ProGRP已经作为SCLC诊断、鉴别诊断及疗效监测的特异性肿瘤标志物在临床中广泛应用^[4,5]。已有大量有关NSE、ProGRP在SCLC生存及预后中的研究，但结论仍存在争议。

NSE存在于神经细胞来源的细胞，是具有烯醇化酶活性的高酸蛋白，是糖酵解过程中的关键酶。在Shi等^[6]的研究中提示NSE水平反映患者体内的肿瘤负荷，异常的血清NSE与肿瘤代谢体积有强相关性，NSE水平越高提示肿瘤代谢体积越大。有研究表明NSE阳性的NSCLC患者近期化疗有效率明显高于NSE阴性者，但持续时间短、预后差^[7]。Liu等^[8]的研究发现，在SCLC中疗效达CR和PR的患者治疗前NSE水平低于SD和PD的患者，以NSE中位数水平分为两组比较，NSE高水平组出现CR或PR的可能性更小，表明高水平NSE是较少发生CR、PR的独立预测因子，NSE越高，治疗反应越差。Shi等^[6]的研究也发现化疗前NSE高水平的患者CR率明显低于NSE正常的患者，预后差。在本研究中，未观察到NSE低水平患者与高水平患者初始化疗反应率有差异。另外本研究探讨NSE对化疗初始反应时没有将化疗周期作为影响因素进行分析，也可能是导致研究结果不同的原因。有关NSE与治疗反应的关系仍需进一步研究。多数研究报道治疗前NSE高水平患者预后差，是独立预后因素^[8,9,10,11]。在本研究中，同样观察到NSE高水平患者2年生存率低于NSE阴性及低水平患者，总生存时间缩短，提示NSE是预测SCLC生存不良的独立危险因素。

ProGRP是一种能促进肿瘤细胞增殖的生物活性蛋白，可能导致更多的侵袭性肿瘤行为和不良的预后^[12,13]。一项对11个临床试验中5 146例患者的Meta分析显示，ProGRP诊断SCLC的灵敏度和特异度分别为71.6%和92.1%，有大约30%的SCLC患者血清ProGRP为阴性^[13]。Liu等^[8]的研究以ProGRP中位水平进行分组分析，未观察到ProGRP水平与治疗反应存在相关性。本研究发现ProGRP低浓度组的初始化疗反应率低于高浓度组，多因素分析显示ProGRP水平低是SCLC患者对初始化疗反应差的独立预测因素，这与Liu等^[8]的研究有别。原因可能是ProGRP所取分界点不同，另外本研究没有将化疗周期数作为影响因素参与分析。ProGRP阴性与阳性SCLC患者是否存在细胞异质性，从而导致SCLC对化疗原发耐药，有待进一步研究。关于ProGRP在SCLC生存中的作用，多数研究结论一致^[9,11,13]。ProGRP不能作为预测SCLC生存的独立风险因素。本研究多因素分析结果同样显示，ProGRP不能作为SCLC生存的独立因素，然而，在单因素分析中观察到不同ProGRP水平SCLC患者2年生存率差异有统计学意义，阴性组患者的2年生存率与高浓度组相似，差于低浓度组，与ProGRP阴性组对初始化疗反应率低这一结果相吻合，初始化疗反应也是影响预后的原因之一^[14]。有研究显示，用ProGRP中位水平（138 pg/ml）二分法分组时，两组患者的中位总生存时间无差异，当使用更高的界值（800 pg/ml）进行分组时，低浓度组的生存优于高浓度组^[13]。Nisman等^[15]研究表明，初始ProGRP水平>140 ng/L患者的相对死亡风险较≤140 ng/L的患者高出4倍以上，然而这项研究中没有将NSE值作为预后因素进行分析。因此ProGRP在SCLC初始化疗反应及生存中的作用仍存在较多争议，ProGRP阴性患者是否应当作为SCLC的特殊亚型对待值得进一步研究。

从本研究结果看，血清ProGRP水平与SCLC患者初始化疗效果有关，在预测初始化疗反应中有一定的临床意义。NSE与SCLC生存有关，是生存不良的影响因素，而ProGRP与生存的相关性有待进一步研究。

利益冲突

无

参考文献

[1]

FerlayJ, SoerjomataramI, DikshitR，et al. Cancer incidence and mortality worldwide：sources，methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J]. Int J Cancer，2015，136（5）：E359-386. DOI：10.1002/ijc.29210.

[2]

ElMG, RodierJM, FaivreS，et al. Could we expect to improve survival in small cell lung cancer?[J]. Lung Cancer，2007，57Suppl 2：S30-34. DOI：10.1016/S0169-5002(07)70425-7.

[3]

StovoldR, MeredithSL, BryantJL，et al. Neuroendocrine and epithelial phenotypes in small-cell lung cancer：implications for metastasis and survival in patients[J]. Br J Cancer，2013，108（8）：1704-1711.

[4]

张素真，赵旭辉，孙春秀，等. ProGRP与NSE及其联合应用在小细胞肺癌诊断中的意义[J].标记免疫分析与临床，2016，23（4）：406-409，420. DOI：10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.04.015.

ZhangSZ, ZhaoXH, SunCX，et al. Significance of ProGRP and NSE and their combined application in diagnosis of small cell lung cancer[J]. Labeled Immunoassays and Clinical Medicine，2016，23（4）：406-409，420. DOI：10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.04.015.

[5]

王浩，田田，李家军，等. NSE与ProGRP单独或并联联合检测对SCLC诊断价值的系统评价[J].肿瘤学杂志，2017，23（9）：765-771. DOI：10.11735/j.issn.1671-170X.2017.09.B005.

WangH, TianT, LiJJ，et al. Diagnostic value of serum NSE and/or ProGRP for small cell lung cancer：a Meta-analysis[J]. Journal of Chinese Oncology，2017，23（9）：765-771. DOI：10.11735/j.issn.1671-170X.2017.09.B005.

[6]

ShiP, MengX, NiM，et al. Association between serum tumor markers and metabolic tumor volume or total lesion glycolysis in patients with recurrent small cell lung cancer[J].Oncol Lett，2015，10（5）：3123-3128. DOI：10.3892/ol.2015.3673.

[7]

阎飞，张定昌，朱爱琴.血清中NSE水平在晚期NSCLC化疗中的临床意义[J].肿瘤研究与临床，2003，15（5）：323-324. DOI：10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2003.05.012.

YanF, ZhangDC, ZhuAQ. Value of serum neuron-specific enolase in advanced non-small cell lung cancer[J]. Cancer Research and Clinic，2003，15（5）：323-324. DOI：10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2003.05.012.

[8]

LiuX, ZhangW, YinW，et al. The prognostic value of the serum neuron specific enolase and lactate dehydrogenase in small cell lung cancer patients receiving first-line platinum-based chemotherapy[J]. Medicine（Baltimore），2017，96（46）：e8258. DOI：10.1097/MD.0000000000008258.

[9]

李爽，胡大鹏，钟晓丽，等.神经元特异性烯醇化酶预测中老年小细胞肺癌铂类化疗预后分析[J].微量元素与健康研究，2017，34（3）：83-84.

LiS, HuDP, ZhongXL，et al. Prognostic analysis of platinum chemotherapy in middle-aged and old patients with small cell lung cancer by neuron-specific enolase[J]. Studies of Trace Elements and Health，2017，34（3）：83-84.

[10]

黄宗华，徐丹丹，张飞艳，等.血清ProGRP和NSE对评价小细胞肺癌化疗疗效及其预后的价值[J].中华肿瘤防治杂志，2015，22（22）：1774-1778.

HuangZH, XuDD, ZhangFY，et al. Utility of ProGRP and NSE in therapy monitoring and prognosis evaluation in patients with small cell lung cancer[J].Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment，2015，22（22）：1774-1778.

[11]

ZhouM, WangZ, YaoY，et al. Neuron-specific enolase and response to initial therapy are important prognostic factors in patients with small cell lung cancer[J]. Clin Transl Oncol，2017，19（7）：865-873. DOI：10.1007/s12094-017-1617-2.

[12]

王静静，陈梅莉，钱震东，等.小细胞肺癌患者胃泌素释放肽前体表达的临床意义[J].实用医学杂志，2016，32（11）：1784-1787. DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2016.11.017.

WangJJ, ChenML, QianZD，et al. Clinical significance of serum ProGRP expression in patients with SCLC[J]. The Journal of Practical Medicine，2016，32（11）：1784-1787. DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2016.11.017.

[13]

WojcikE, KulpaJK. Pro-gastrin-releasing peptide（ProGRP）as a biomarker in small-cell lung cancer diagnosis，monitoring and evaluation of treatment response[J]. Lung Cancer（Auckl），2017，8：231-240. DOI：10.2147/LCTT.S149516.

[14]

OhHJ, ParkHY, KimKH，et al. Progastrin-releasing peptide as a diagnostic and therapeutic biomarker of small cell lung cancer[J]. J Thorac Dis，2016，8（9）：2530-2537. DOI：10.21037/jtd.2016.08.72.

[15]

NismanB, BiranH, RamuN，et al. The diagnostic and prognostic value of ProGRP in lung cancer[J]. Anticancer Res，2009，29（11）：4827-4832.

贡献者信息

郭燕蓉

030013　太原，山西省肿瘤医院呼吸一科

郭沁香

030013　太原，山西省肿瘤医院呼吸一科

杨卫华

030013　太原，山西省肿瘤医院呼吸一科

通信作者

郭沁香

030013　太原，山西省肿瘤医院呼吸一科

Email：1911932798@qq.com

关键词

小细胞肺癌; 神经元特异性烯醇化酶; 胃泌素释放肽前体; 药物疗法; 预后;

利益冲突

利益冲突　无

历史

出版日期：2018-12-28

收稿日期：2018-03-27

本文编辑

张俊伟

本文责任校对

郎华

Original Article

Correlation of serum neuron-specific enolase and progastrin-releasing peptide with initial chemotherapeutic effect and survival of patients with small cell lung cancer

Yanrong Guo, Qinxiang Guo, Weihua Yang

Published 2018-12-28

Cite as Cancer Res Clinic, 2018, 30(12): 842-845,850. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2018.12.006

Abstract

Objective

To investigate the relationships of neuron-specific enolase (NSE) and progastrin-releasing peptide (ProGRP) with the initial chemotherapeutic effect and survival of patients with small-cell lung cancer (SCLC).

Methods

A total of 197 patients with SCLC diagnosed pathologically from January 2011 to September 2013 in Shanxi Provincial Cancer Hospital were selected. χ ² test and logistic regression analysis were used to analyze the factors affecting the initial chemotherapeutic response; Kaplan-Meier method, log-rank test and Cox regression analysis were used to analyze the factors affecting survival of patients.

Results

Among the 197 patients, NSE was negative in 64 cases and positive in 133 cases; ProGRP was negative in 51 cases and positive in 146 cases; 41 cases with hyponatremia and 156 cases without hyponatremia. 152 cases (77.2%) had well response to initial treatment and 45 cases (22.8%) had no reaction. Univariate analysis showed that stage of disease (χ ² = 4.456, P = 0.033) and ProGRP (χ ² = 13.424, P < 0.001) were associated with initial therapeutic response. Logistic regression analysis showed that stage of disease (OR = 0.404, 95% CI 0.197-0.828%, P = 0.013) and ProGRP (OR = 4.058, 95% CI 1.939-8.491, P = 0.000) were the independent predictors of initial therapeutic response. Kaplan-Meier survival analysis showed that sex, age, smoking, with or without hyponatremia, stage of disease, NSE, ProGRP and number of chemotherapy cycles were all associated with 2-year survival rate (χ ² values were 4.319, 6.811, 4.264, 4.687, 32.631, 41.045, 11.379, 33.466, respectively, all P < 0.05). Multivariate analysis showed that stage of disease (RR = 2.110, 95% CI 1.491-2.985, P < 0.001), number of chemotherapy cycles (RR = 0.398, 95% CI 0.283-0.588, P < 0.001) and NSE (RR = 1.422, 95% CI 1.113-1.784, P = 0.002) were independent predictors of survival. However, ProGRP was not associated with survival of patients (RR = 1.065, 95% CI 0.854-1.328, P = 0.587).

Conclusions

ProGRP is associated with the initial chemotherapeutic response in patients with SCLC, and it has certain clinical significance in predicting the initial chemotherapeutic effect. NSE is associated with the survival prognosis of SCLC, and it is a prognostic factor of poor survival.

Key words:

Carcinoma, small cell lung; Neuron-specific enolase; Progastrin-releasing peptide; Drug therapy; Prognosis

Contributor Information

Yanrong Guo

Department of Respiratory 1, Shanxi Provincial Cancer Hospital, Taiyuan 030013, China

Qinxiang Guo

Weihua Yang

共有条评论

验证码

本文被引情况 CSCD: 0次万方数据： 0次 Scopus: 0次

施引文献(最多仅列5条文献，进入CSCD官网发现更多)

未获取施引文献信息...

暂无相关资源