近年来溶瘤病毒在肿瘤治疗方面取得了较大突破，尤其是呼肠孤病毒，可有效地诱导肿瘤细胞凋亡而不损害正常机体组织，超过80%的肿瘤细胞对呼肠孤病毒感染敏感。呼肠孤病毒主要通过诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤免疫作用来实现其抗肿瘤活性，同时呼肠孤病毒与化疗药物的联合作用远超过单药治疗的效果，并且可通过不同的作用机制发挥抗肿瘤作用，对未来肿瘤的新型高效治疗有重大意义。
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溶瘤病毒是可以选择性复制并杀死癌细胞而不损害正常组织的基因工程或天然存在的病毒，包括呼肠孤病毒、痘苗病毒、新城疫病毒、腺病毒、麻疹病毒等。领先的溶瘤病毒治疗候选者之一是呼肠孤病毒，作为癌症的潜在新型疗法，溶瘤和诱导产生抗肿瘤免疫效应是呼肠孤病毒治疗癌症的两大机制，同时呼肠孤病毒联合传统化疗药物及免疫检查点阻断剂等治疗方式也成为新的研究热点。
呼肠孤病毒最早是从人和动物的呼吸道或肠道分离而得，但与任何疾病都不相关（除了感染啮齿动物和禽类外，一般不引起明显疾病，特别是对成年动物），因而将其命名为呼吸道、肠道、孤儿病毒。呼肠孤病毒科家族由六个属组成，其中可以感染动物及人类的有正呼肠孤病毒属、轮状病毒属和环状病毒属[1,2]。
呼肠孤病毒编码的蛋白质σ-NS、μ-NS和σ1s仅存在于受感染的脊椎动物宿主细胞中，参与细胞质包涵体结构的形成并影响血行播散。Phillips等[3]发现，呼肠孤病毒非结构蛋白σ1s是引起病毒血症以及病毒的血源性传播所必需的，野生型呼肠孤病毒可产生比σ1s缺陷型突变体更高的病毒滴度以及更高的病毒蛋白，而病毒感染早期并不需要σ1s蛋白。在没有σ1s的情况下，病毒工厂成熟受损，但足以支持低水平的呼肠孤病毒复制。表明σ1s对于病毒蛋白质生产不是必需的，而是通过促进有效的病毒蛋白质合成，从而在宿主细胞中进行病毒复制，实现血源性呼肠孤病毒的传播。病毒吸附到宿主细胞后，其通过受体介导的内吞作用内化，该过程中产生感染性亚病毒颗粒（ISVP），μ1蛋白被暴露出来，ISVP经历第二次结构重排以将含有病毒基因组的核心沉积到宿主细胞质中，这种结构转换伴随着μ1蛋白N端和C端片段的释放，分别是μ1N和Φ。Snyder和Danthi[4]发现，野生型毒株与Φ切割缺陷菌株相比，更能诱导宿主细胞的感染。同时μ1蛋白在病毒颗粒稳定性方面发挥了一定的作用。
呼肠孤病毒几乎无处不在，目前可将其从未经处理的污水中、死水及全球很多河流中分离出来[5]，由此人类常常暴露于呼肠孤病毒的环境中，几乎所有人血清中呼肠孤病毒都是阳性的[6]。呼肠孤病毒是一种天然的溶瘤病毒，它具有在肿瘤细胞中优先复制和裂解的特性，导致异常信号转导途径的基因，在肿瘤的发生过程中会发生多重突变，形成肿瘤的恶性表型，因此呼肠孤病毒利用这种异常细胞信号转导（恶性表型）使它们在肿瘤细胞中优先复制[7]，如表达高水平表皮生长因子受体（EGFR）的细胞对呼肠孤病毒感染表现敏感[8]。呼肠孤病毒侵入正常细胞后可导致双链RNA活化的蛋白激酶（PKR）的激活，PKR是一种需要双链RNA结合和磷酸化才能被激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[9]。PKR的主要作用是保护正常细胞免受病毒感染，促进病毒感染后干扰素的抗增殖反应，所以呼肠孤病毒在正常细胞内只是少量存在或不能增殖。
呼肠孤病毒是主要溶瘤病毒之一，其中REOLYSIN是一种用于癌症治疗的呼肠孤病毒专利配方，已在多项临床试验中证明其疗效[10]。talimogene laherparepvec（T-VEC，商品名：IMLYGIC）已被批准用于治疗恶性黑素瘤[11]，这一进展显示出这种治疗方式的巨大临床潜力，现在研究重点是将这些药物与常规化疗药物结合，在B16F10细胞（一种恶性黑素瘤的鼠模型）中评估了呼肠孤病毒与雷帕霉素的联合治疗效果。研究表明，呼肠孤病毒和雷帕霉素可发挥协同抗肿瘤功效[12]。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）是一类具有靶向抗癌作用的不同结构类型的化合物，伏立诺他是第一个由美国食品和药品监督管理局（FDA）批准的HDACi，连接黏附分子1（JAM-1）是介导呼肠孤病毒进入骨髓瘤细胞的受体。研究表明，伏立诺他可上调JAM-1，在体内和体外可促进呼肠孤病毒感染以及杀伤肿瘤细胞的作用[13]。
另一个研究热点是阻断免疫检查点联合溶瘤病毒的治疗研究，有证据表明肿瘤反应和患者生存率由肿瘤程序性死亡受体配体1（PD-L1）表达决定，对于脑肿瘤，迄今为止几乎所有研究都使用直接病灶内注射溶瘤病毒，因一般静脉内给药病毒不会播散到病灶部位，Samson等[14]发现，注射人呼肠孤病毒会引起肿瘤细胞感染该病毒，同时会促进细胞毒性T细胞的肿瘤浸润，研究表明，阻断程序性死亡受体1（PD-1）联合呼肠孤病毒应用可增强脑胶质瘤的治疗效果。Mostafa等[15]研究发现，呼肠孤病毒单一疗法显著降低了乳腺癌小鼠模型的肿瘤负荷并提高了存活率，而通过PD-1阻断可进一步增强呼肠孤病毒的抗肿瘤作用，这种联合治疗可通过肿瘤特异性干扰素γ（IFN-γ）产生的CD8+ T细胞产生全身性适应性抗肿瘤免疫应答发挥作用。
呼肠孤病毒可刺激产生抗肿瘤免疫效应，其可通过抑制髓源性抑制细胞募集到肿瘤微环境中，下调pro-MDSC因子和促进T细胞抗肿瘤免疫反应等机制产生抗肿瘤免疫效应，其在一定程度上可促进呼肠孤病毒抗肿瘤治疗的效果[16]，感染呼肠孤病毒的肿瘤细胞可以通过分泌RANTES、IL-8、MIP-1α和MIP-1β形成促炎环境，引起趋化反应[17]。Bar-On等[18]研究发现人自然杀伤（NK）细胞激活受体NKp46和直系同源小鼠蛋白NCR1以唾液酸依赖性方式识别呼肠孤病毒sigma1蛋白，NKp46/NCR1结合sigma1可导致NK细胞活化，证明了NCR1在呼肠孤病毒的抗肿瘤治疗中的重要性。同时，在某些小鼠肿瘤模型中，证明了NK细胞在体内呼肠孤病毒杀灭肿瘤细胞作用中的重要性。
呼肠孤病毒可通过不同的抗肿瘤机制诱导肿瘤细胞死亡，呼肠孤病毒感染还可以诱导自噬，促进呼肠孤病毒感染宿主细胞[19]。Kelly等[10]发现接合JAM-A在多发性骨髓瘤（MM）细胞中高度表达，且JAM-A表达在疾病复发时显著增加，呼肠孤病毒可通过其受体JAM-A来实现抗MM的作用，而对硼替佐米耐药的患者也表现出较高的JAM-A活性以及对呼肠孤病毒的高度敏感性，这说明呼肠孤病毒对高表达JAM-A的复发性或难治性患者治疗有效；禽呼肠孤病毒（ARV）中的p10蛋白是一种跨膜融合蛋白，属于FAST蛋白。Kozak等[20]研究发现ARV在肝癌细胞中通过FAST蛋白导致肝癌细胞形成合胞体并诱导肝癌细胞凋亡，且在感染丙型肝炎病毒（HCV）的肝癌患者血清中不存在针对ARV的中和抗体，同时诱导与抗肿瘤免疫相关的干扰素刺激基因的表达，从而实现诱导IFN-λ1的较高表达，实现ARV的抗肿瘤活性；前列腺癌的发生与发展依赖于激素，因此雄激素剥夺治疗成为前列腺癌的传统疗法[21]。然而当其进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）时，传统疗法效果并不理想，而哺乳动物呼肠孤病毒（MRV）在CRPC中可通过诱导增加caspase蛋白家族的活性诱导肿瘤细胞的凋亡，并在翻译水平下调某些促进肿瘤进展的分子，如雄激素受体等[22]，缺氧可通过上调抗凋亡因子导致细胞凋亡抗性[23]，但MRV在缺氧条件下仍然可表现出明显的抗肿瘤作用[21]；MRV在套细胞淋巴瘤（MCL）中的研究指出了细胞系中活化的Ras水平和MRV易感性之间的相关性[24,25]；Thirukkumaran等[26]研究发现呼肠孤病毒治疗的HTB133和MCF7乳腺癌细胞的基因表达谱中揭示了核因子-κB（NF-κB）家族成员和凋亡调节剂PUMA的变化是显著的，首次证明呼肠孤病毒治疗乳腺癌的信号途径是通过NF-κB介导的，并且PUMA上调依赖于NF-κB活化。
传统的肿瘤治疗方法，如化疗、放疗等有明显的局限性，溶瘤病毒作为新的生物治疗剂，其中呼肠孤病毒的溶瘤活性不需要对病毒进行基因修饰，其具有广泛的抗癌谱和最轻的人体不良反应，并可通过不同的施用途径来实现，与传统疗法相比，表现出很大的潜力，其对肿瘤细胞的作用与化疗、放疗等结合可提高患者生存率，它的相对可耐受性和安全性使其成为癌症治疗组合疗法中的优势因子[27,28]。由于各种免疫和物理障碍，溶瘤病毒在体内的系统性递送面临许多困难，这些障碍也阻碍了它们在转移性肿瘤中的定位和感染，Park和Kim[29]报道，野生型呼肠孤病毒抗癌治疗期间，人脂肪来源的成体干细胞可以在体内不受影响，因此人脂肪来源的干细胞可能在临床使用中作为呼肠孤病毒的有效细胞载体，以发挥其肿瘤趋向性和抗肿瘤活性。
所有作者均声明不存在利益冲突
