我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中肺腺癌占很大比例，其中表皮生长因子受体（EGFR）基因在亚裔人群中的突变率高达40%~60%，对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，一线治疗选择EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的总体有效率及中位无进展生存（PFS）时间较全身化疗均有明显优势^[1,2]。然而大部分患者还是会在治疗后1年左右出现疾病进展^[3]。EGFR-TKI耐药后，通常会行T790M基因检测，若突变阳性，三代EGFR-TKI奥希替尼为首选二线治疗^[4]。EGFR-TKI耐药与肿瘤细胞及宿主间质细胞中血管内皮生长因子（VEGF）的升高有关，而且在耐药模型中，EGFR、VEGF的双重抑制可有效地控制肿瘤的生长^[5]。EGFR-TKI一线治疗进展后联合抗血管生成治疗的疗效及安全性如何，目前尚无定论。我们对我院收治的10例EGFR-TKI一线治疗进展后的NSCLC患者给予联合抗血管生成治疗，回顾性分析其有效性及安全性，现报道如下。

目前，对于EGFR突变晚期NSCLC患者，指南推荐一线使用EGFR-TKI，如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等，可明显延长PFS时间及提高疗效，且治疗相关不良反应更低^[6]。目前有研究显示，即使均为EGFR敏感突变，不同突变类型患者的疗效亦存在差异。张萍等^[7]总结了193例EGFR基因敏感突变晚期肺腺癌患者的临床资料，结果表明，EGFR第19号外显子缺失突变患者一线接受EGFR-TKI治疗的中位PFS时间优于EGFR第21号外显子L858R点突变（11.0个月比8.6个月，P=0.046）。然而在EGFR-TKI的治疗中，耐药几乎不可避免^[8]。获得性耐药的患者中50%存在T790M突变^[9]，20%存在c-met基因扩增^[10]，其中一项研究^[11]表明，耐药患者c-met蛋白高表达发生率及基因扩增率均高于未耐药者（分别为30.43%比11.76%，P=0.048；19.57%比2.94%，P=0.038）。c-met蛋白表达和基因扩增是EGFR-TKI耐药的危险因素，基因扩增提示预后不良，可作为预后评估的一个指标。其他耐药机制包括胰岛素样生长因子受体1（IGF-1R）的激活、PTEN基因的缺失、整合素β1的过表达、小细胞转化及上皮细胞向间质细胞转化等。耐药后的治疗策略包括更换三代EGFR-TKI、二线化疗、继续一代EGFR-TKI、联合局部治疗等。然而，如何延迟或逆转耐药的发展从而延长PFS时间呢？

最新基础研究^[12]表明，在EGFR-TKI敏感期，磷酸化EGFR下游信号均被抑制，VEGF浓度亦明显受抑制，但在耐药期，磷酸化EGFR仍被抑制，但下游信号重新激活，VEGF浓度再次升高，联合贝伐单抗（VEGF单抗）后可再次被抑制；且在耐药期，单药厄洛替尼无法有效降低肿瘤微血管密度，联合贝伐单抗后明显对其抑制。因此在这一动物模型研究^[12]中，厄洛替尼耐药后，继续予EGFR-TKI治疗后，肿瘤体积仍继续生长，6只中无达CR者；但厄洛替尼联合贝伐单抗组，未出现肿瘤再生长，最终7只中2只达CR。同样，另一项临床前研究^[13]显示，对于原发耐药细胞株移植瘤动物中，双重抑制（厄洛替尼+贝伐单抗）较厄洛替尼或贝伐单抗单药更好地抑制肿瘤生长；厄洛替尼进展后再分组，对照组及厄洛替尼组肿瘤继续生长，但双重抑制组肿瘤生长得到抑制；获得性耐药细胞株移植瘤动物中，对照组及吉非替尼、厄洛替尼单药组肿瘤体积均明显增大，但贝伐单抗组及贝伐单抗联合厄洛替尼组肿瘤生长均明显受到抑制；厄洛替尼用药及耐药后VEGF水平均明显升高。

临床研究中，JO25567研究^[14]是首个探索厄洛替尼联合贝伐单抗一线用于EGFR突变阳性NSCLC的前瞻性随机研究，贝伐单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药相比，PFS时间由9.7个月延长至16个月，联合治疗组ORR达到69%，DCR达到99%。林顺欢等^[15]研究表明，第19号外显子突变患者使用贝伐单抗联合吉非替尼较吉非替尼单药者的ORR高（92%比68%），中位PFS时间延长（12.5个月比9.0个月），差异有统计学意义，但中位OS时间比较差异无统计学意义；第21号外显子突变患者吉非替尼联合贝伐单抗较单药在ORR（88%比60%）、中位PFS时间（8.9个月比7.0个月）、中位总生存（OS）时间（26.7个月比23.8个月）上均获益。一项最新Ⅰ期研究^[16]表明，EGFR突变NSCLC患者一线予以二代TKI阿法替尼联合贝伐单抗，ORR为81.3%，无患者PD，DCR为100%。

以上多项临床研究均表明在EGFR-TKI基础上联合贝伐单抗可提高ORR、延长中位PFS、OS时间，但对于EGFR-TKI获得性耐药后联合抗血管生成药物贝伐单抗治疗是否获益目前尚无成熟数据。Jiang等^[17]探讨了EGFR-TKI获得性耐药后伴恶性胸腔积液者联合贝伐单抗的疗效，结果表明贝伐单抗+ EGFR-TKI组有效率达89.4%，而贝伐单抗+化疗组有效率仅64.1%，总体人群中，贝伐单抗+ EGFR-TKI组中位PFS时间延长（6.3个月比4.8个月），尤其在T790M突变亚组中获益明显；OS比较差异无统计学意义。

本研究10例EGFR突变晚期NSCLC患者经EGFR-TKI一线治疗的中位PFS时间为8.2个月，较既往研究略短，可能与病例数少有关。出现PD后，虽然其中有3例耐药基因T790M突变为阳性，但无力承担第三代TKI治疗费用，其余突变阴性患者因体质差或惧怕不良反应等原因强烈拒绝化疗，均予以联合贝伐单抗治疗，DCR达80%，中位PFS时间为3.8个月，患者不良反应无明显增加，耐受性良好。表明EGFR-TKI耐药后，联合抗血管生成药物贝伐单抗，可进一步延长PFS时间，延缓PD发生。

无论EGFR-TKI联合贝伐单抗用于晚期NSCLC一线治疗或耐药后联合治疗，大部分仍为Ⅰ、Ⅱ期或小样本临床研究，期待正在开展的Ⅲ期临床试验为突变阳性晚期NSCLC患者的治疗带来革命性的突破，也为一线EGFR-TKI获得性耐药后的治疗策略提供更多的选择。