探讨放疗中淋巴结累及野照射（IFI）与预防野照射（ENI）对亚洲人群食管癌的临床疗效。
计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、中国知网、万方数据库中关于IFI与ENI治疗亚洲食管癌患者的随机对照试验及回顾性分析，检索时限为建库至2018年5月。依据纳入和排除标准，收集入选各项研究中有关临床疗效、不良反应及失败模式，采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析，比较IFI与ENI治疗亚洲食管癌患者的优劣。
最终纳入符合标准的国内外文献18篇（6篇随机对照试验，12篇回顾性分析），共2 220例患者。IFI组与ENI组的总生存率、局部控制率、局部/区域失败率、远处转移率、野内复发率、野外复发率差异均无统计学意义（均P>0.05）；ENI组总失败率略低于IFI组（P=0.05）；ENI组放射性肺炎发生率高于IFI组（P=0.004），放射性食管炎发生率亦高于IFI组（P<0.01）。
亚洲人群食管癌放疗ENI组相较IFI组疗效无明显优势，且不良反应增加。
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食管癌是亚洲人群最常见的消化道肿瘤之一，而放疗是治疗食管癌的一个重要手段。食管癌临床靶区（CTV）的勾画主要分为预防野照射（ENI）和累及野照射（IFI）[1]。目前临床中对于如何界定CTV仍存在很大的争议。本研究通过检索国内外亚洲人群食管癌放疗的相关文献，运用Meta分析比较两种CTV在治疗效果及治疗不良反应等方面的优劣，为临床食管癌放疗提供循证医学证据。
计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、中国知网、万方数据库从建库至2018年5月公开发表的文献，语种限定为中文、英文。中文检索词包括"食管癌""累及野照射""预防野照射"，英文检索词包括"esophageal neoplasms""elective nodal irradiation""involved-field irradiation"。随后对检索到的文献通过阅读全文进行人工筛选。
（1）已公开发表的文献；（2）研究对象限定为亚洲人群，研究疾病限定为食管癌；（3）中文文献均为发表于北京大学图书馆收录的国家级核心期刊；（4）放疗技术采用常规适形放疗或三维调强放疗；（5）研究方法限定为临床随机对照试验及回顾性分析，数据可完整提取。
（1）未完成或未发表的临床试验；（2）研究对象未局限为亚洲人群或研究疾病未局限为食管癌；（3）文献内容为会议记录、学位论文、科技报告；（4）同一作者样本重复的文献仅选择一篇纳入；（5）放疗技术采用二维定位技术；（6）数据未能完整提取。
由研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献，提取数据并核对。根据文献的内容制订标准资料提取表，包括作者、发表年份、样本量、治疗方法和评价指标等。
按照Cochrane系统评价手册Version 5.1.0质量评价标准对纳入的随机对照试验相关文献进行评价，评价项目包括随机方法正确、分配隐藏、评价者采用盲法、结果数据完整和选择性报告研究结果无偏倚，以上5项每满足1项为1分，总分≥3分者视为质量可靠。以Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文献质量评价量表为理论基础对回顾性分析相关文献进行评价，评价项目包括ENI组全为亚洲人群、IFI组全为亚洲人群、研究对象均接受全程治疗、研究开始前无研究对象接受过放疗、研究控制了重要因素（即研究对象病理检查确诊为食管癌，其肿瘤部位、临床分期等明确）、研究控制了其他混杂因素（即研究对象年龄、性别等差异无统计学意义）、研究结果通过独立盲法的评估或鉴定、随访充分、随访完整，共9项，每满足1项为1分，满足前3项且总分≥5者视为质量可靠。由2名评价员根据统一的质量评价标准独立进行评估，提取文献资料，然后交叉核对，如遇分歧通过讨论或由第3位研究者协助解决。
采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析，分类变量采用危险比（RR）和95%置信区间（CI）为指标分析统计量，连续变量采用加权均数差（WMD）及其95% CI为指标分析统计量。若P>0.1且I2<50%表明各研究间无异质性，采用固定效应模型进行分析；若P<0.1且I2>50%表示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，检验水准为α=0.05。
初步检索文献共129篇，通过阅读文献后初步筛选出53篇，进一步阅读后排除重复及不符合纳入标准的文献35篇，依据文献质量评价标准筛选，最后纳入质量可靠文献共18篇[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]，共包括2 220例患者（表1）。
淋巴结累及野照射（IFI）与预防野照射（ENI）对亚洲人群食管癌放疗效果比较的Meta分析纳入18篇文献基本特征
淋巴结累及野照射（IFI）与预防野照射（ENI）对亚洲人群食管癌放疗效果比较的Meta分析纳入18篇文献基本特征
| 文献 | 年份 | 例数 | 临床分期 | 肿瘤部位 | 照射剂量 | 照射方式 | 病理分型 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 随机对照试验 | ||||||||
| Ma等[2] | 2011 | 102 | - | 颈段、胸段 | 41.4 Gy/23次，加量18 Gy/12次 | 3D⁃CRT | 鳞状细胞癌 | |
| 李曼等[3] | 2012 | 94 | T1~4、N0~1 | 胸段 | 50 Gy/25次，后程缩野加量10～12 Gy/5～6次 | IMRT | 鳞状细胞癌 | |
| 臧茹琨等[4] | 2013 | 73 | T1~4、N0~1 | 胸段 | 54 Gy/30次 | - | 鳞状细胞癌 | |
| 姚钧和孙小兵[5] | 2015 | 54 | - | 胸段 | IFI：60～66 Gy/30～33次；ENI：50 Gy/25次，加量10～16 Gy/5～8次 | IMRT | 鳞状细胞癌 | |
| 阿不力克木江·阿地力等[1] | 2018 | 86 | T1~4、N0~2 | 胸段 | 60～66 Gy/30～33次 | 3D⁃CRT | 鳞状细胞癌 | |
| Wu等[18] | 2018 | 352 | T1~4、N0~1 | 颈段、胸段 | 60 Gy/30次 | - | - | |
| 回顾性分析 | 鳞状细胞癌 | |||||||
| 周志国等[6] | 2009 | 87 | T1~4、N0~1 | 胸段 | 54～62 Gy/27～31次，或50 Gy/25次，后程缩野加量10～12 Gy/5～6次 | IMRT | 鳞状细胞癌 | |
| 舒中琴等[7] | 2010 | 62 | Ⅰ～Ⅲ | 颈段、胸段 | 60～66 Gy/30～33次 | 3D⁃CRT | 鳞状细胞癌 | |
| 周超等[8] | 2012 | 57 | T2~4、N0~1 | 胸段 | 60 Gy/30次，其中ENI组第1阶段40Gy/20次，第2阶段20 Gy/10次 | IMRT | 鳞状细胞癌 | |
| 李多杰等[9] | 2013 | 68 | Ⅱ～Ⅳ | 胸段 | 3D⁃CRT患者分2个阶段：第1阶段50 Gy/25次，第2阶段缩野加量10～14 Gy/5～7次。IMRT患者56～66 Gy/28～33次 | 3D ⁃CRT、IMRT | 鳞状细胞癌 | |
| Liu等[10] | 2014 | 169 | Ⅰ～Ⅳ | 颈段、胸段 | 食管原发肿瘤及转移淋巴结接受60～68.4 Gy；ENI：50.4～54 Gy | 3D⁃CRT | 鳞状细胞癌 | |
| Jing等[11] | 2015 | 137 | - | 颈段、胸段 | 40 Gy/20次，后程缩野加量10～18.4 Gy | 3D⁃CRT | 鳞状细胞癌 | |
| Yamashita等[12] | 2011 | 239 | T1~4、N0~1、M0~1b | 胸段 | IFI：50.4 Gy；ENI：50～50.4 Gy | 3D⁃CRT | 鳞状细胞癌 | |
| Zhu等[13] | 2015 | 245 | Ⅰ～Ⅲ | 颈段、胸段 | 58～66 Gy | 3D⁃CRT、IMRT | 鳞状细胞癌、腺癌 | |
| Li等[14] | 2015 | 110 | Ⅱ～Ⅲ | - | GTV：60～66 Gy；CTV：50～54Gy，1.8～2 Gy/次 | IMRT | 鳞状细胞癌 | |
| Li等[15] | 2016 | 79 | - | 胸段 | 50～56 Gy/29～30次；50～54 Gy/29～33次 | 3D ⁃ CRT、IMRT | 鳞状细胞癌 | |
| Su等[16] | 2016 | 96 | T1~3、N0~1、M0 | 56～66 Gy，1.8～2 Gy/次 | 3D⁃CRT | 鳞状细胞癌、腺癌 | ||
| 徐辉等[17] | 2017 | 110 | - | 胸段 | IFI：46～60 Gy，1.8～2 Gy/次；ENI：45～60 Gy，1.8～2 Gy/次 | 3D⁃CRT | 鳞状细胞癌 | |
注：3D-CRT为三维适形放疗；IMRT为调强放疗；GTV为肿瘤靶区；CTV为临床靶区；-为无数据
纳入1年总生存率分析的文献为13篇（IFI组678例，ENI组623例），各研究间无异质性（I2=0，P=0.89），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示IFI组与ENI组1年总生存率差异无统计学意义（RR=1.00，95% CI 0.94~1.07，P=0.99）。
纳入3年总生存率分析的文献为7篇（IFI组472例，ENI组394例），各研究间有异质性（I2=69%，P=0.004），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示IFI组与ENI组3年总生存率差异无统计学意义（RR=0.86，95% CI 0.62~1.18，P=0.36）。
纳入1年局部控制率分析的文献为9篇（IFI组476例，ENI组438例），各研究间无异质性（I2=31%，P=0.17），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示IFI组与ENI组1年局部控制率差异无统计学意义（RR=1.05，95% CI 0.97~1.14，P=0.26）。
纳入3年局部控制率分析的文献为5篇（IFI组335例，ENI组312例），各研究间无异质性（I2=30%，P=0.22），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示IFI组与ENI组3年局部控制率差异无统计学意义（RR=1.07，95% CI 0.94~1.23，P=0.30）。
纳入局部/区域失败率分析的文献为11篇（IFI组683例，ENI组678例），各研究间无异质性（I2=29%，P=0.17），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示IFI组与ENI组局部/区域失败率差异无统计学意义（RR=1.12，95% CI 0.98~1.29，P=0.10）。
纳入远处转移率分析的文献为12篇（IFI组746例，ENI组725例），各研究间无异质性（I2=11%，P=0.34），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示IFI组与ENI组远处转移率差异无统计学意义（RR=0.84，95% CI为0.70~1.00，P=0.06）。
纳入照射野内复发率分析的文献为5篇（IFI组249例，ENI组199例），各研究间无异质性（I2=0，P=0.62），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示IFI组与ENI组照射野内复发率差异无统计学意义（RR=0.80，95% CI 0.62~1.04，P=0.10）。
纳入照射野外复发率分析的文献为5篇（IFI组249例，ENI组199例），各研究间无异质性（I2=19%，P=0.30），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示IFI组与ENI组照射野外复发率差异无统计学意义（RR=1.28，95% CI 0.51~3.22，P=0.60）。
纳入总失败率分析的文献为4篇（IFI组242例，ENI组261例），各研究间无异质性（I2=0，P=0.58），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示ENI组总失败率略低于IFI组，两组差异可认为有统计学意义（RR=1.14，95% CI 1.00~1.30，P=0.05）（图1）。
纳入放射性肺炎分析的文献为12篇（IFI组860例，ENI组733例），各研究间有异质性（I2=65%，P<0.01），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示ENI组放射性肺炎发生率高于IFI组，两组差异有统计学意义（RR=0.67，95% CI 0.51~0.88，P=0.004）（图2）。
纳入采用调强放疗并进行放射性肺炎分析的文献为7篇（IFI组602例，ENI组531例），各研究间有异质性（I2=70%，P=0.003），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示IFI组与ENI组放射性肺炎发生率差异无统计学意义（RR=0.56，95%CI 0.38~1.07，P=0.09）。
纳入放射性食管炎分析的文献为11篇（IFI组828例，ENI组703例），各研究间无异质性（I2=52%，P=0.02），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示ENI组放射性食管炎发生率高于IFI组，两组差异有统计学意义（RR=0.77，95% CI 0.66~0.89，P<0.01）（图3）。
纳入采用调强放疗并进行放射性食管炎分析的文献为6篇（IFI组570例，ENI组501例），各研究间无异质性（I2=74%，P=0.002），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示ENI组放射性食管炎发生率高于IFI组，两组差异有统计学意义（RR=0.66，95% CI 0.46~0.94，P=0.02）（图4）。
食管癌在亚洲人群中具有很高的发病率，放疗是目前食管癌最有效的治疗手段之一。但是，如何勾画食管癌肿瘤靶区（GTV）尚不统一，在GTV的界定上无明显差异，就CTV应勾画多大范围，是否预防性照射相应的淋巴结引流区，各治疗中心有不同的意见[19]。目前鲜见相关研究报道何种范围的靶区勾画更有优势。食管癌具有多灶性起源、淋巴结双向、跳跃转移及微转移等特点，其淋巴结转移途径无规律可循，亦无法确切预测[20]。邹文娣等[21]通过分析631例胸段食管癌淋巴结转移特点发现，肿瘤部位越向下、长度越长、浸润深度越深则淋巴结转移率越高，淋巴结转移可见跳跃性转移和双向性转移。这些因素都可能导致目前国内常规设置的食管癌照射野内即IFI可能未能包括全部靶区，从而对预后产生不良影响。食管癌ENI的照射野包括肿瘤可能浸润的区域及可能转移的淋巴结引流区，其目的是提高肿瘤局部控制、减少复发及转移，进而提高远期生存率[5]。但是，临床进行ENI具有一定的盲目性，ENI增加了照射范围，扩大了治疗野，必然增加治疗相关的不良反应，影响进行同步化放疗或者同步加量治疗的耐受性[9]。
本研究结果显示两组患者总生存率、局部控制率、局部/区域失败率、远处转移率、照射野内复发率、照射野外复发率差异均无统计学意义，但ENI组总失败率略低于IFI组（P=0.05）。本研究结果说明，ENI组的患者并未在治疗中明显获益，这可能与IFI组的靶区体积相对更小，照射剂量也更低，但靶区体积的平均剂量更多有关[22]。采用IFI时，外扩使邻近引流区接受相应剂量的照射，虽然剂量有限，但由于负荷较低的微转移病灶并不需足量照射，故这部分剂量可能对控制食管癌微转移起到了一定的作用[23]。同时，本研究中汇总的文献多采用三维适形调强放疗技术，景绍武等[24]认为可能与常规放疗技术相比，采用CT模拟定位并参考术前多种影像学检查，纵隔转移淋巴结勾画的准确性提高，漏照的概率下降。此外，由于越来越多的临床研究对于局部晚期食管癌主要采用同步放化疗的综合治疗模式，同期化疗对亚临床病灶也有一定的控制作用，因而采用IFI的照射方式临床上也未见到与ENI相比更高的复发、转移率。
同时，ENI组放射性肺炎发生率高于IFI组（P=0.004），且放射性食管炎发生率也高于IFI组（P<0.01）。究其原因可能是因为IFI所涉及靶区体积的照射剂量较低，降低了肺受照体积，最终减少了放射性肺炎的产生[17]。同时，食管受照体积也得以降低，使得放射性食管炎发生率随之降低。而当局限于采用调强放疗的研究时，ENI组与IFI组放射性肺炎发生率则差异无统计学意义（P=0.09），但放射性食管炎发生率ENI组仍高于IFI组（P=0.02）。近年来，放疗技术不断进步，三维适形调强技术评估更准确，可有效提升靶区剂量并降低对正常组织的不必要剂量[17]，可能与ENI组放射性肺炎发生率下降有关。而食管作为靶器官时受照体积并无差别，这可能与ENI组在调强放疗技术下放射性食管炎发生率并未下降有关。
此外，徐辉等[17]报道了110例食管鳞状细胞癌患者单纯放疗的效果，ENI组与IFI组血液学不良反应发生率比较差异无统计学意义。该研究局限于食管鳞状细胞癌，尚不明确食管癌其他病理分型的血液不良反应发生率有无差异。且鲜见其他进行两组血液不良反应发生率及其他有关治疗不良反应的研究，故尚不明确两组其他治疗不良反应发生率是否存在差异，有待更多临床试验进一步研究。
综上所述，亚洲人群食管癌放疗ENI组相较IFI组疗效无明显优势，且治疗不良反应显著增加。考虑到纳入文献以回顾性研究居多，总体样本量有限，因此本研究结论有待通过更多的随机对照试验证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
