骨肉瘤是一种间质起源的原发性骨恶性肿瘤，发病人群较年轻，肿瘤的恶性程度高、预后差，同时易复发和转移，治疗较为困难。骨肉瘤血运丰富，其生长、侵袭、浸润、转移均依赖于肿瘤新生血管形成，血管生成主要由肿瘤细胞分泌的各种促血管生成因子始动，根据各种促血管生成因子的作用靶点及信号通路采取抗血管生成靶向治疗，能够有效抑制骨肉瘤的各种生物学行为，提高患者的生存率。但抗血管生成治疗过程中也存在耐药、不良反应较大、疗效评估标准不一、治疗策略难以选择等问题，需要进一步研究解决。文章主要对骨肉瘤抗血管生成药物的临床研究、存在的问题及治疗策略等内容进行综述。
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骨肉瘤是间质起源的异质性较高的恶性肿瘤，主要发生于儿童、青少年。对于未转移的患者，手术切除联合术后化疗可获得50%~70%的总生存（OS）率；而对于转移、复发或难治性患者，其总体生存率低于20%[1]。总体来讲，一线方案治疗失败的骨肉瘤预后差，常用的二线方案效果欠佳，使得寻找新的靶向治疗药物迫在眉睫。肿瘤的生长和转移均依赖于新生血管的形成。研究显示，骨肉瘤的肿瘤微血管密度（MVD）与预后密切相关，且促肿瘤血管生成因子如血管内皮生长因子（VEGF）等也是骨肉瘤预后的重要生物因子[2]。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，也明确推荐抗血管生存靶向药物作为晚期骨肉瘤患者的重要治疗手段。在抗血管生成靶向治疗的研究中，意大利肉瘤协作组（ISG）用索拉非尼治疗难治性肉瘤患者，使30%~46%的患者增加了4个月的无进展生存（PFS）期，这是具有里程碑意义的事件，从此拉开了抗血管生成靶向药物临床试验研究的序幕[3]。尽管如此，骨肉瘤患者的治疗现状并未如预期那样取得突破性进展，肿瘤的耐药性、异质性、不良反应等仍是需要克服的难题。文章重点对近年来有关骨肉瘤抗血管生成靶向药物的临床试验、抗血管生成治疗中的最大障碍及主要治疗策略等内容进行综述。
为比较抗血管生成靶向药物在晚期骨肉瘤患者中的临床疗效，我们检索了MEDLINE、Embase、CENTRAL、Clinical Trial、ASCO、ESMO等数据库中2005年至截稿前的所有相关研究，共搜集到35项已发表有关骨源性肉瘤的Ⅰ~Ⅱ期临床试验。其中，部分Ⅰ期临床试验由于未对骨源性肉瘤进行亚型区分，可比性较差。例如，骨肉瘤、尤文肉瘤和软骨肉瘤均为骨源性肉瘤，但其对化疗药物的敏感性却完全不相同[4]。因此，本综述仅对骨肉瘤抗血管生成靶向治疗的Ⅰ、Ⅱ期临床试验进行了归纳总结（表1、表2）。
骨肉瘤抗血管生成药物的Ⅰ期临床试验结果
骨肉瘤抗血管生成药物的Ⅰ期临床试验结果
| 药物 | 作用靶点 | 是否联合用药 | 临床结果 | 机构 |
|---|---|---|---|---|
| 吉非替尼 | EGFR | 否 | 6/6 PD | COG |
| 依维莫司、Figitumumab | mTOR 、IGF-1R | 否 | 3/3 SD | Novartis+Pfzer |
| 西地尼布 | VEGFR1-3 | 否 | 1/4 PR | NIH+NCI |
| R1507 | IGF-1R | 否 | 2/3 SD | NIH |
| 舒尼替尼 | VEGFR、PDGFR、c-kit、FLT3、CSF-1R、RET | 否 | 1/2 SD | COG |
| 西妥木单抗 | IGF-1R | 否 | 3/3 PD | COG |
| 帕唑帕尼 | VEGF1-3、PDGFR | 否 | 1/4 SD | COG |
| 索拉非尼、贝伐珠单抗 | VEGFR-2、Raf-1、B- Raf 、c-kit、EGFR-1、FLT-3、VEGF-A | 低剂量CTX | 2/2 SD | Novartis+Pfzer |
注：R1507为一种胰岛素样生长因子1受体抗体；EGFR为表皮生长因子受体；mTOR为雷帕霉素信号通路的哺乳动物靶点；IGF-1R为胰岛素样生长因子1受体；VEGFR为血管内皮生长因子受体；PDGFR为血小板源性生长因子受体；FLT3为FMS样的酪氨酸激酶3；CSF-1R为集落刺激因子1受体；CTX为环磷酰胺；PD为疾病进展（无应答）；SD为疾病稳定（≥8周）；PR为部分缓解；COG为儿童肿瘤协作组；Novartis为瑞士诺华公司；Pfzer为美国辉瑞制药有限公司；NIH为美国国立卫生研究院；NCI为美国国家癌症研究所
骨肉瘤抗血管生成药物的Ⅱ期临床试验结果
骨肉瘤抗血管生成药物的Ⅱ期临床试验结果
| 药物 | 是否联合治疗 | 疾病分期 | 例数 | 临床结果 | 试验机构 |
|---|---|---|---|---|---|
| 索拉非尼 | 否 | 晚期 | 35 | 4个月PFS（46%）；4个月DR；ORR 14% | ISG |
| 曲妥珠单抗 | 细胞毒性化疗 | 新诊断，高度转移 | 41 | 30个月EFS（32%）；30个月OS（50%） | COG |
| 西罗莫司 | CTX | 晚期 | 5 | ORR 0；4个月PFS（30%） | Michigan university |
| 西妥木单抗+替西罗莫司 | 否 | 晚期 | 24 | ORR 13%；中位PFS6周 | MSKCC |
| 西妥木单抗 | 否 | 晚期 | 11 | ORR 0；140 d SD（1/11） | COG |
| R1507 | 否 | 晚期 | 38 | ORR 2.5%；12周DR；12周PFS（17%） | SARC |
| 索拉非尼、依维莫司 | 否 | 晚期 | 38 | 6个月PFS45%；5个月DR；ORR 10% | ISG |
| 西妥木单抗+替西罗莫司 | 否 | 晚期 | 11 | ORR 0 | COG |
| 达沙替尼 | 否 | 晚期 | 46 | ORR 6.5%；5.7个月DR；2年OS（15%） | SARC |
注：R1507为一种胰岛素样生长因子1受体抗体；CTX为环磷酰胺；PFS为无进展生存；DR为缓解持续时间；EFS为无事件生存；OS为总生存；ORR为总体反应（ORR=CR+PR+MR）；SD为疾病稳定（≥8周）；ISG为意大利肉瘤协作组；COG为儿童肿瘤协作组；Michigan university为美国密歇根州立大学；MSKCC为纪念斯隆-凯特琳癌症中心；SARC为肉瘤合作研究联盟
表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂和胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抗体在骨肉瘤中并未显示出与尤文肉瘤类似的作用[5]。大多数抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的主要作用是保持肿瘤大小稳定，并非使肿瘤缩小，这是其与化疗药物最重要的区别[6]。在所有抗血管生成药物中，仅西地尼布是靶向血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）-TKI制剂，且半抑制浓度（IC50）较低，对难治性骨肉瘤有部分反应[7]。另一项研究显示[8]，西地尼布联合吉非替尼对晚期实体瘤（包括部分骨肉瘤）患者具有抗肿瘤活性，但这项研究并未达到预期效果，限制了其进一步发展。
临床前期试验数据表明，IGF-1R是治疗多种儿童实体瘤（包括横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤和Wilms瘤）的重要靶点，儿童肿瘤协作组（COG）运用西妥木单抗开展了Ⅱ期临床试验，其中仅一项研究对骨肉瘤进行的亚组分析，采用西妥木单抗单药或西妥木单抗联合替西罗莫司各治疗11例患者，但结果显示两组患者的总体反应率（ORR）均为0[9]。其他研究的PFS和OS数据均难以提取，仅1例患者使用西妥木单抗后有140 d的疾病稳定期。
部分抗血管生成药物在骨肉瘤中的治疗效果已得到验证。鉴于骨肉瘤中人类表皮生长因子受体2（HER2）表达与预后不良密切相关，Geller和Gorlick[10]曾建议对部分骨肉瘤患者进行HER2靶向治疗。然而，COG开展的曲妥珠单抗研究却表明，在新诊断的转移骨肉瘤患者中实施标准化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗，与对照组[30个月无事件生存（EFS）率为32%；30个月OS率为50%]相比临床疗效差异无统计学意义[11]。
在Ⅱ期临床试验中，ISG开展的2项前瞻性队列研究的治疗效果最为显著，其ORR分别达到了14%和10%[3]。这2项研究中，依维莫司单独使用不能增加疗效，但与索拉非尼联合使用可增加后者的治疗反应期（由4个月延长到5个月）；但联合组的6个月PFS率仅为45%，小于预先指定的活动阈值（6个月PFS率≥50%），因此需要进行Ⅲ期临床试验进一步验证；同时，联合使用的不良反应比索拉非尼单用更为严重，这也是值得关注的问题[12]。
2013年，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）进行了类似的研究，联合使用西妥木单抗和西罗莫司脂化物治疗难治性骨肉瘤，其ORR为13%，中位PFS为6周。该研究共纳入患者24例，稍多于COG研究中纳入的患者[13]。上述2个临床试验均由于样本量较小，其结果外部真实性较差，需增加样本量进一步验证。
此外，COG还进行了2个晚期骨肉瘤的临床试验，治疗药物分别为IGF-1R（R1507）和达沙替尼，结果显示R1507疗效并不显著，ORR仅为2.5%，12周的PFS率为17%；而达沙替尼的ORR为6.5%，缓解持续时间（DR）为5.7个月，表明BCR-ABL、c-kit和src可能不是晚期骨肉瘤的有效治疗靶点[14,15]。
晚期骨肉瘤的治疗，肿瘤的药物敏感性至关重要。遗憾的是，目前尚不清楚骨肉瘤对哪种抗血管生成靶向药物更敏感。综合各项研究结果，目前仅发现VEGFR-2抑制剂西地尼布是唯一能瘤体变小的药物，且IC50值较低，是目前抗血管生成治疗中的优选药物[16]。目前，25种TKI已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，130多种TKI正在临床评估中。但是越来越多的证据表明，TKI的使用能够显著地增加耐药性，这种耐药性属于获得性耐药性，独立于TKI靶基因突变。肿瘤细胞可通过膜转运蛋白限制TKI到达靶细胞的浓度，或激活替代信号途径等方式来克服TKI的作用[17]。Loges等[18]认为这种情况主要与细胞的耐受性和逃逸性机制有关。同时，VEGFR/血小板源性生长因子受体（PDGFR）突变、受体改变以及受体多态性也可能与耐药性密切有关[19]。此外，骨肉瘤标本不同区域的DNA测序结果并不一致，表明骨肉瘤存在大范围的基因改变，具有显著的异质性，这也是产生耐药的重要原因，同时也是精确靶向治疗失败的重要原因[17]。
抗血管生成药物与化疗药物联合使用已在临床试验中得到验证，但是总体疗效不佳。理论上，这两者的联合使用存在矛盾，抗血管生成药物通过减少肿瘤血供来控制肿瘤生长，但是减少血供也势必降低化疗药物输送到肿瘤的浓度，从而部分抵消了化疗药物的作用。但在结肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌中，化疗药物与抗血管生成药物联合使用，结果却显示后者可诱导新生血管正常化，减少肿瘤间质组织压力，从而增强肿瘤化疗药物转运，这与我们预期正好相反[24]。但由于晚期骨肉瘤本身对常规一线化疗药物耐药，而二线化疗药物也无明确疗效，因此联合用药并不十分合理。有研究认为，多靶点抗血管生成药物联合使用似乎在治疗效果和克服耐药性方面具有一定优势[12]。但这种方法最大缺点是增加了毒性作用，且难以确定哪两种药物组合具有最佳效果。因此，联合治疗仍面临许多难题。
序贯治疗最先用于治疗肾细胞癌和非小细胞肺癌，现正逐渐用于治疗骨肉瘤。在骨肉瘤中，针对VEGFR-TKI治疗失败后是继续选择VEGF-VEGFR通路抑制剂还是改用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂尚存在争议。这两种选择的治疗效果类似，主要区别是靶点不同、不良反应完全不同。最新的2项RCT Ⅲ期临床试验显示卡博替尼和尼伐单抗对骨肉瘤的疗效均优于依维莫司，因此二线药物的选择有了明确的理论依据[25]。对于三线药物治疗的选择，如果已经序贯使用了2种VEGFR-TKI，可以选用mTOR抑制剂；如果已序贯使用了1种VEGFR-TKI和mTOR抑制剂依维莫司，推荐再次使用VEGF通路抑制。使用不同通路抑制剂或往返交替使用同类靶点抑制剂可改善耐药和延长患者生存期。Maute和Bergmann[26]推荐的序贯治疗方案为TKI-mTOR-TKI或TKI-TKI-mTOR，同时还可以联合免疫检查点抑制剂一起使用。
晚期骨肉瘤由于广泛的基因突变和肿瘤异质性，使得基于综合分子谱上的精准治疗难以实现。与其他二线化疗药物相比，抗血管生成靶向药物对这些患者具有良好初始效果，但最终结果仍令人不满意。同时，由于可供选择的靶向药物有限、联合用药的方案难以确定以及不良反应较大等问题，需进行更深入的研究来建立合理的用药规范和指南。
所有作者均声明不存在利益冲突
