铁是促进细胞代谢、增殖和生长的必需营养素。铁离子具有获得和失去电子的能力，是机体内很多含铁和血红素酶的活性部位，如与呼吸复合物有关的线粒体酶、与DNA合成和细胞周期有关的酶、与解毒功能有关的酶（如过氧化物酶和过氧化氢酶）等；自由得失电子的能力同时使铁也具有参与氧化还原反应和自由基形成的能力。通过芬顿反应，过氧化氢在亚铁的催化下反应生成活性氧，活性氧不光造成脂质、蛋白质损伤，还可以氧化损伤DNA，包括DNA碱基修饰和DNA链断裂，诱导突变，促进肿瘤的发生和进展。所以，铁既是必须营养元素同时也具有潜在毒性，这两方面在肿瘤的发生、发展中都起重要作用。文章主要讨论铁代谢在实体肿瘤的研究进展。

膳食中的铁，主要为Fe³⁺，在十二指肠通过十二指肠色素b（DCYTB）还原成Fe²⁺，在二价金属离子转运体1（DMT1）协同作用下吸收进入上皮细胞；通过肠上皮细胞基底侧的铁流出泵-膜转铁蛋白（FPN1）转运出细胞，同时膜铁转运辅助蛋白（Heph）协同作用将Fe²⁺氧化为Fe³⁺，其后与转铁蛋白（Tf）结合，通过门静脉进入循环。血液中每个Tf可以结合2个Fe³⁺形成Tf-[Fe³⁺]₂，Tf与细胞表面表达的转铁蛋白受体（TfR）结合后，内吞入细胞形成内涵体，在内涵体酸性环境下，Fe³⁺被六跨膜前列腺上皮抗原3（STEAP3）还原成Fe²⁺，随后由DMT1转运入细胞质发挥生理功能。这部分铁离子可参与组成多种酶的活性部分，称为不稳定铁池（LIP）。大部分铁离子被转运至骨髓用于红细胞合成，同时被运输到肝脏及其他外周组织供代谢利用。细胞内多余的铁储存在储铁蛋白（Fn）中，转出细胞依赖FPN1及氧化酶（如铜蓝蛋白、Heph）^[1]。储铁蛋白由铁蛋白重链和铁蛋白轻链2个亚基组成，可储存多达4 500个铁原子，阻断其参与氧化还原反应，不能被细胞利用。在缺铁时，细胞自噬将铁蛋白传递到溶酶体，释放铁离子补充不稳定铁池^[2]。

衰老的红细胞等被巨噬细胞吞噬，从血红蛋白分解代谢产生的铁再次由膜转铁蛋白转运出巨噬细胞，进入循环供机体利用称为铁循环。生理情况下铁不会在排泄途径丢失，只能通过不能再利用的组织、细胞脱落丢失，体内总体铁水平调节主要在吸收阶段。多余的铁可在肝脏储存，过量的铁诱导肝脏合成铁调素，铁调素与膜转铁蛋白结合并触发其降解，抑制肠上皮细胞输送膳食铁和通过巨噬细胞回收铁，降低血清铁水平。

细胞通过铁调素-膜铁转运蛋白（HP-FPN1）调节细胞内铁稳态。铁调素是一种由肝脏产生的包含25个氨基酸的短肽，由HAMP基因编码，虽然被归类为抗菌肽，但由于其在铁代谢中的重要作用，一直是研究的热点。铁调素通过FPN1调控细胞输出铁的能力。FPN1是脊椎动物中唯一已知由细胞内向细胞外运输铁的含571个氨基酸的跨膜蛋白，表达于细胞膜和细胞质。当细胞内的铁储存量和循环铁水平较高时，通过骨形态发生蛋白（BMP6）介导的途径由肝细胞中生成铁调素并分泌到循环系统^[3]。铁调素与肠上皮基底侧以及巨噬细胞表面FPN1结合，触发其内化随后经溶酶体降解，阻止铁从消化道吸收以及机体铁循环^[4]。铁调素水平受多种刺激物严格调控，基础条件下受铁水平控制。铁水平通过尚未明确的机制诱导肝窦内皮细胞合成BMP6，后者通过旁分泌形式作用于肝细胞的BMP受体激活BMP-Smad通路。BMP6-HJV-BMP受体复合物启动磷酸化信号级联，Smad1、5、8被磷酸化并与Smad4结合，形成Smad复合物进入细胞核，从而激活铁调素的转录。BMP受体活性受其辅助受体铁调素调节蛋白（HJV）调控。HJV是蛋白裂解酶2（MT2）的底物，可溶性铁调素调节蛋白（s-HJV）是被酶解后产生的片段，它能够竞争BMP配体，负向调控铁调素的表达。细胞膜上Neogenin调节因子可以抑制s-HJV的分泌进而增强HJV-BMP信号，起到促进铁调素表达的作用。转铁蛋白受体2和血红蛋白沉着蛋白也参与肝细胞中的铁调素合成调节，具体机制不明。炎症高表达的细胞因子，如白细胞介素6（IL-6），激活JAK2信号转导和转录激活子3途径增加铁调素的表达。铁调素也受到红细胞生成信号的负调节。红细胞前体在促红细胞生成素作用下产生Erythroferrone（ERFR），ERFR通过未知的途径抑制BMP-Smad通路，介导肝细胞中的铁调素下调^[5,6]。其他因素如激素、生长因子和肝素也参与铁调素调节。铁调素主要由肝脏产生，但其他器官也能表达局部包括肿瘤也能局部产生铁调素^[7]。

多种实体肿瘤研究发现铁调素水平异常，在乳腺癌^[8]、肾癌^[9]等肿瘤中，铁调素表达升高，肝细胞肿瘤中降低。在乳腺肿瘤的研究中，肿瘤细胞可以局部自分泌或者旁分泌铁调素，进而FPN1水平降低以及细胞内不稳定铁池水平升高。临床研究显示：FPN1表达下降提示乳腺癌预后较差，FPN1高表达同时铁调素高表达降低了远处无转移生存率。这些现象提示乳腺癌通过铁调素降解FPN1，增加肿瘤细胞内铁，对乳腺癌进展产生影响。BMP6是正常情况下机体调节铁调素表达的最主要且有效的刺激物，而在肿瘤中其他BMP家族分子具有诱导铁调素表达的能力。如前列腺癌局部BMP7表达水平升高，与铁调素的过度表达、肿瘤转移相关，而与雄激素水平无关，这表明铁调素是促进前列腺肿瘤细胞生存及进展的一个因素^[10]。肺癌患者血清中铁调素水平与血清BMP2相关。BMP2被证实在肺癌中表达上调，并可诱导铁调素表达，但是未见明显改变局部铁调素水平^[11]。在乳腺癌的研究中发现BMP7过度表达，且与肿瘤转移有关，并可以恢复BMP6敲除小鼠的铁调素表达水平。但是乳腺癌中高表达的铁调素并非来源于肿瘤组织，肝脏是最重要的来源，并且这种升高与BMP6的表达有关^[12]。

尽管在大部分癌症中，局部FPN1的下调与局部铁调素的高表达有关，但不同癌症之间存在差异。正常结肠组织中几乎不存在的铁调素，而结直肠肿瘤组织中有铁调素的显著表达。虽然局部铁调素可诱导FPN1的下调，但是总体FPN1的蛋白水平升高。不同于其他肿瘤，结直肠癌中FPN1位于胞质中，不能发挥向外转运铁的作用。另外起氧化作用的Hephaestin在结肠癌中下调，导致铁过载和血浆中的铁输送减少。BMP7与结肠癌的转移能力有关，而BMP2参与抑制肿瘤活性，尚无研究明确哪种BMP调控结肠癌中铁调素的表达。在肝癌中铁调素下调，肝癌局部BMP6低水平且与预后相关^[7]。BMP6启动子区域的DNA甲基化可能是BMP6下调的原因。由于BMP6是铁调素表达的主要调节因子，从而影响肝癌的铁调素水平。铁调素表达的主要调节因子之一HJV，其活性在肝癌中也下调，同样导致铁调素低表达^[13]。综上所述，BMP介导的铁调素过度表达有利于癌组织中铁聚积，阻断BMP信号、敲除肿瘤铁调素以及抗HJV抗体可达到抗肿瘤的效果。至于肿瘤通过何种机制改变不同BMP之间关系，逃避由铁水平为主导的负调控，是未来值得研究的方向。

细胞内的铁水平，主要通过铁调控蛋白（IRP）和铁反应元件（IRE）在转录后水平调节。5'非翻译区IRE通常与具有降低细胞内铁的基因相关，如Fn和FPN1，而3'非翻译区IRE存在于促进铁摄取的基因中，如TfR1和二价金属转运体1（TfR有2种亚型，TfR1在大部分细胞中表达，受铁水平负调控；TfR2主要在肝细胞表面表达，不受体内铁水平影响）。当铁缺乏时，促进IPR与IRE结合，IPR与5'或3'的IRE结合后，对靶基因表达有相反的作用；IRP与5'端IRE结合，阻断核糖体募集从而阻止翻译，降低Fn和FPN1表达，抑制铁的储存和流出；IPR与3'端IRE结合，稳定了mRNA，增加TfR1表达，提高细胞内铁水平。铁含量增高时，IPR与IRE解离。铁离子通常通过IRP结合IRE调节铁代谢，同时铁元素可以以多种形式直接作用于IRE^[2]。抑癌基因p53可以通过失活性IRP诱导Fn表达，从而下调游离铁限制细胞生长。

TfR1在许多癌症中高度表达，包括胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌等。因此，TFR1抗体被用于抑制肿瘤生长，然而在胰腺癌中敲除TfR1并补充足够外源性铁，并不能逆转细胞线粒体功能障碍以及细胞活性，提示TfR1尚参与后续铁代谢其他环节^[14]。Tf与肿瘤表面的TfR1亲和力高，利用Tf结合抗肿瘤药物也被用于抗癌药物选择性递送。协助铁吸收的金属还原酶的steap家族的一些成员也在癌症中过度表达，包括steap1、steap2和steap3。然而，由于steap1不具有还原酶活性，并非所有steap家族成员都可能通过其对铁代谢的影响与癌症相关。Fn在肝癌中高表达，被称为肝癌的第二血清学标志物，联合甲胎蛋白（AFP）检测，可提高原发性肝癌的检出率^[15]。肿瘤微环境中M2极化巨噬细胞表现出FPN1增加而Fn减少，与肿瘤细胞共培养可促进肿瘤增殖，这种现象可被铁螯合剂抑制，这表明巨噬细胞可能通过向肿瘤细胞提供铁来部分促进肿瘤生长。脂质运载蛋白2（LCN2）是一种参与铁摄取旁路途径的蛋白，在肿瘤中高表达。缺氧诱导因子在大部分肿瘤中高表达，可以通过促进TfR1、HO-1、铜蓝蛋白表达等多种途径，促进铁吸收。

铁死亡于2012年被确定为一种新的程序性细胞死亡方式^[16]，可由小分子erastin诱导，因其抑制了胱氨酸的输入，导致谷胱甘肽耗尽，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活，最终产生致死性的脂质过氧化聚积。其特征是铁依赖性脂质过氧化物的累积，线粒体在脂质过氧化中起重要作用。上述过程依赖铁离子并可以被铁螯合剂（DFX）逆转，故称铁死亡^[17,18,19]。胱氨酸/谷氨酸逆转运体（system Xc^-）和谷胱甘肽过氧化物酶4是铁死亡重要的调节位点，除erastin以外，越来越多的物质包括已用于临床的药物被发现可以诱导铁死亡。一些退行性病变可能与铁过载、铁死亡有关，细胞内大量脂质过氧化物超过自身修复能力造成的，导致细胞死亡^[20,21]。诱导含上述代谢特征的肿瘤中产生铁死亡，可能是一种新的抗癌策略，另外铁死亡可以增强化疗药物的效果，可作为增效剂、抵抗耐药机制形成^[22,23]。在肝癌细胞中，铁螯合剂可以抑制肿瘤细胞的增殖，而sorafernib诱导肝细胞癌（HCC）细胞产生的细胞死亡以铁死亡为主，铁螯合剂几乎可以逆转这种死亡，说明铁离子对HCC的作用是双向的：HCC增殖依赖铁离子，铁离子在铁死亡中有决定性作用^[24]。同时在肝癌研究中还发现，核因子E2相关因子2（Nrf2）通过调节基因醌氧化还原酶1（NQO1）、血红素氧合酶1（HO-1）和铁蛋白重链（FTH1），改变铁和脂质过氧化代谢能力，使肝肿瘤细胞具有对抗铁凋亡的能力^[25]。

铁对于正常细胞代谢既是必需的^[26,27]，同时作为一种氧化还原活性金属，可产生活性氧，是潜在的有毒物质。在大部分实体肿瘤中，癌细胞保留了与正常细胞类似的铁代谢途径，但是其中许多蛋白质的水平和酶活性产生变化，这表明铁代谢的重新编程是肿瘤细胞存活的一个重要方面。癌细胞内铁水平的增加，促进了铁依赖性蛋白质的活性，同时逃避了由于铁过载导致的损伤，达到符合肿瘤代谢水平的"调整后的铁稳态"，其中的具体机制尚未完全清楚。明确并有效干扰肿瘤细胞达到"调整后的铁稳态"，利用肿瘤细胞中高水平的铁，特异性诱导铁死亡，同时利用铁的物理属性制备纳米铁颗粒，增强杀伤肿瘤细胞的作用^[28]，是未来肿瘤治疗研究的新方向。