子宫颈癌是妇科最常见的一种恶性肿瘤，严重威胁着女性健康。1878年Freund首次使用子宫切除术治疗子宫颈癌，1898年Wertheim首次提出针对子宫颈癌的外科根治术。随着诊疗技术的不断进步，子宫颈癌的病因逐步明确。多种筛查手段已被用于子宫颈癌的早期检测、诊断和治疗。近年来，人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的不断推广为子宫颈癌的防治带来了新的希望。
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子宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率在世界范围内居女性恶性肿瘤第3位，居我国妇科恶性肿瘤首位[1]。新中国成立后，随着诊疗技术的不断发展，子宫颈癌的病因学机制日益明确，多种筛查措施的应用使子宫颈癌早发现、早诊断、早治疗成为可能。近年来，人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的推广更是翻开了子宫颈癌防控的新篇章，现对子宫颈癌的预防和筛查及HPV疫苗的相关进展综述如下。
世界卫生组织（WHO）统计数据显示，2018年全球子宫颈癌新发病例数约57万，死亡人数约31.1万[2,3]；我国2018年子宫颈癌新发病例数13.1万，死亡人数约5.3万[4]。20世纪中期之后随着细胞学为基础的筛查手段在发达国家的普及，在这些国家子宫颈癌的发病率有所下降，而在癌症诊疗资源缺乏的欠发达国家和地区仍居高不下[5]。近年来，我国子宫颈癌的发病率与死亡率呈逐步上升和年轻化趋势[6]，子宫颈癌的防治已成为关乎女性健康的重要议题。
HPV是人类常见感染病毒之一[7]，目前已经确定的HPV类型超过200种，根据致癌性的不同，将HPV分为高危型和低危型。WHO国际癌症研究署（IARC）定义的高危型HPV包括12种与人类癌症明确相关的类型（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59）和其他致癌性证据有限的类型（HPV66、68、73）[8,9]。既往研究表明HPV感染是子宫颈癌的重要病因，这一发现使得子宫颈癌成为病因明确、可以早期预防和治疗并有望彻底根除的癌症。此外肛门癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌和口咽癌等亦与HPV感染存在一定相关性[9]。在我国子宫颈鳞状细胞癌患者中，最常见的是HPV16（76.7%）和HPV18（7.8%），其次是HPV31（3.2%）、HPV52（2.2%）、HPV58（2.2%）和HPV33（1.0%）；子宫颈腺癌患者中HPV感染率明显低于鳞状细胞癌患者，HPV16和HPV18的感染率分别为35.1%和30.6%[10]。
20世纪50~60年代，我国发起了全国范围内的子宫颈癌普查普治，使得子宫颈癌在我国发病率及患病率得到有效控制，为子宫颈癌的早发现、早诊断、早治疗的实现作出了巨大贡献。时至今日，在一代代妇产科学家们的不懈努力以及国家的大力支持下，子宫颈癌的筛查方法不断发展，筛查方案日趋完善，子宫颈癌普查普治已取得巨大社会效益。目前最常用的子宫颈癌筛查方案是国际上通用的三阶梯筛查诊断，即细胞学检测-阴道镜检查-组织病理学检查。
1941年，生理学家Papanicoloau首次提出通过子宫颈细胞涂片检查诊断早期子宫颈癌的方法：即用刮板在子宫颈表面旋刮1周，将刮取物涂到载玻片上，用特定染色方法对刮取细胞进行染色，在显微镜下观察并对脱落的子宫颈细胞进行分级（Ⅰ~Ⅳ级），从中筛选出可疑子宫颈癌及子宫颈癌患者。对可疑子宫颈癌患者进行活组织检查和定期随访观察，以实现早诊断、早治疗；为原位癌及早期浸润癌患者提供早期手术的机会，实现对癌前病变的筛查，以达到预防癌症的目的。从20世纪50年代开始，巴氏涂片法开始在世界范围内普及。在长期医疗实践中，该方法的应用使子宫颈癌的发病率和死亡率显著降低，在我国子宫颈癌及癌前病变的筛查中巴氏涂片检查发挥了重要作用。但在采集过程中刮板有可能采集不到病变部位的细胞，制片时易受血液等杂质影响，造成涂片不清晰、细胞重叠，以及诊断者临床经验不足等因素均可影响巴氏涂片检查的准确性，导致该方法出现假阴性率高、灵敏度低的特点[11]，限制了其应用。尽管如此，由于该方法操作简单、成本低廉，在经济水平低、医疗资源短缺的地区仍可作为子宫颈癌筛查的重要措施。
随着检查技术的不断发展，尤其是TCT的应用，进一步提高了子宫颈病变的检出率。TCT是在巴氏涂片法的基础上发展而来，具体操作方法是清除子宫颈表面过多的黏液后，用TCT子宫颈刷采集子宫颈细胞样本，将取下细胞样本的子宫颈刷放入装有细胞保存液的小瓶中进行漂洗，采用全自动细胞制备仪处理细胞样本，使采集的细胞与黏液、血液等杂质分离，并制成玻片，染色固定后在显微镜下观察细胞形态从而进行诊断。与巴氏涂片法相比，TCT取样时子宫颈刷深入子宫颈管，可更好地采集到子宫颈管内及子宫颈转化区部位的脱落细胞，且采集到的细胞几乎都可保存下来，减少了因取材不全、细胞数量不足等造成的漏诊。有研究指出，与巴氏涂片法相比，TCT降低了假阳性率和假阴性率，提高了检查的准确性，临床指导价值优于巴氏涂片法[12]。TCT采用了TBS描述性诊断系统替代巴氏细胞分类法，更直接地反映了子宫颈细胞学的改变，突破了"癌细胞"和"非癌细胞"的局限性，提高了子宫颈异常细胞的检出率[13]。尽管TCT在各方面取得了显著改善，但由于其与巴氏涂片法同样为形态学检查，仍无法避免诊断者因临床经验及主观意识所带来的影响。
肿瘤病理研究已证实细胞核DNA含量与倍体的变化是细胞恶变的重要标志。异倍体细胞的出现象征着染色体结构和数量出现异常变化，也是细胞恶变的早期特征之一。细胞内DNA含量的变化往往导致细胞形态学的改变。已有研究报道利用DNA倍体分析进行子宫颈病变的诊断，是目前判断子宫颈上皮内瘤变（CIN）发展状态的方法之一[14]。该方法是根据细胞核DNA含量的改变做出的客观判断，是传统形态学描述向定量分析发展的进步。该方法实现了检测的自动化，减轻了诊断人员的工作量，避免了主观因素影响。DNA定量分析与TCT和巴氏细胞涂片相比客观性和重复性更好。该方法操作简便、易于掌握，可以提高缺乏专业细胞学诊断人员的基层医疗机构子宫颈癌细胞学筛查的准确率。
HPV感染，尤其是高危型HPV长期持续感染，是公认的子宫颈癌发病高危因素，为HPV检测在子宫颈癌筛查中的应用提供了理论依据。HPV检测技术也逐步从定性分析发展至分型、定量分析。目前已有多种方法应用于子宫颈HPV检测，广泛应用于临床的方法主要有4种，即杂交捕获2代检测技术（HC-2）、酶切信号放大法、实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和HPV E6/E7 mRNA检测。
HC-2是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个HPV-DNA检测方法，该方法是在分子水平采用基因杂交、化学发光、信号放大等技术对HPV进行检测。该方法采用特定的HPV探针对13种高危型HPV进行检测，具有较高的灵敏度和特异度，可作为其他检测的比较参照，但不能区分HPV具体型别[11]。该检测方法在我国临床实践中广泛应用，尤其是在医疗资源相对缺乏地区，是有效的子宫颈癌筛查方法。
酶切信号放大法是利用Cervista酶特异切割分子结构，经分子杂交、化学信号法检测HPV的方法。该方法不仅可以检测HC-2检测的13种HPV亚型，还可检测HPV66。该方法是继HC-2后，美国FDA批准应用的具有独特内部质控技术的检测方法，且已在我国获批上市。据报道，该方法的灵敏度和特异度均不劣于HC-2[15]。
RT-qPCR即cobas 4800，是美国FDA批准的子宫颈癌初筛的一线方法。该方法提取HPV的DNA，通过聚合酶链反应（PCR）技术扩增相应的DNA序列，扩增后的DNA序列与对应的荧光探针结合，通过实时检测荧光信号确定样本中的HPV型别及含量，此检测方法拥有β球蛋白内质控，与低危型HPV不存在交叉反应。不同于HC-2，该方法可对HPV进行分型。该方法于2012年在我国获批并广泛应用于子宫颈癌筛查。国内外已有研究表明该方法在子宫颈癌筛查及诊疗方面优于HC-2，有更广阔的应用前景[11,15]。
HPV E6/E7 mRNA的检测可反映子宫颈癌致癌基因的转录活性，其活性水平与病变程度相关。该方法以HPV E6/E7 mRNA为检测靶向目标，通过转录介导的扩增技术来检测宿主细胞中的HPV。该方法虽不能对HPV进行分型，但可以一定程度上预测子宫颈癌的预后及发展趋势。
1925年，Hinselmann发明了阴道镜，并指出在放大倍数适当、照明准确的情况下，可观察早期子宫颈癌，并发现存在子宫颈病变时，子宫颈表面粗糙、上皮血管扭曲变形。但由于设备笨重、操作不便，该方法一直未能推广。直到1960年以后，越来越多学者认识到了单纯细胞学检查的局限性，该方法才逐渐得到推广。
目前采用的电子阴道镜是通过对子宫颈分别进行醋酸及碘染色试验，然后将局部检查区域放大10~40倍进行观察，并通过醋酸白区颜色、醋白病变边界和表面轮廓、血管形态、碘染色情况来反映子宫颈癌的病变程度。阴道镜检查可以发现肉眼难以辨识的微小病灶，明确活组织检查取材部位，提高子宫颈CIN及子宫颈癌诊断率。有研究报道阴道镜诊断与病理学诊断符合率可达90%[11]。因电子阴道镜简单易行、成本较低，已广泛应用于临床子宫颈癌筛查及诊断。
尽管阴道镜检查在子宫颈病变及子宫颈癌筛查与早期诊断中有重要作用，但由于其仍是基于视觉观察做出诊断，不可避免地受检查者临床经验等主观因素影响，不同检查者做出的诊断存在一定差异[16]。因此只有规范阴道镜检查指征、做好围检查期的准备、采用正确的检查方法并对图像予以合理判读，才能得到有效满意的结果，因此对阴道镜专科医师的培训应引起重视[16]。由于子宫颈癌常好发于子宫颈鳞-柱状上皮转化区，围绝经期及绝经后的女性因子宫颈萎缩或转化区上移，使得在阴道镜检查时暴露不佳，活组织检查取材困难，可能导致漏诊，因此，必要时需结合子宫颈管搔刮术（ECC）或子宫颈细胞学检查以降低漏诊率。
目前应用较多的组织病理学检查包括子宫颈活组织检查、ECC及子宫颈锥切术。最初子宫颈活组织检查直接在目检下进行，随着阴道镜技术的推广，子宫颈活组织检查术可在阴道镜准确定位下进行，提高了取材的准确性。国内有研究指出，在子宫颈癌筛查结果异常女性中，在阴道镜下对可疑病变部位行2点或以上取材活组织检查为子宫颈高级别上皮内瘤变（HSIL）检出的主要方法；对于阴道镜下未发现异常的女性，尤其是对子宫颈癌筛查高级别异常的女性建议行随机活组织检查[17]。ECC可以弥补因转化区上移所致阴道镜下取材不足的缺陷，进一步降低漏诊率。有研究对13 115例患者行阴道镜检查及ECC，结果表明ECC可额外检出5.4%的CINⅡ级及以上病变[18]。有研究指出，在50岁以上女性中，行阴道镜检查时同时行ECC获益更大[19]。国内也有研究表明，ECC对高度的细胞学异常、46岁以上的患者有意义[17]。
子宫颈锥切术包括子宫颈冷刀锥切术和子宫颈环形电切术（LEEP）。子宫颈冷刀锥切术是直接用手术刀对子宫颈病变区域进行切除，能够切除足够的病变范围，切缘清晰，切缘阳性率低，复发率低，对病理结果判断影响小，但相对LEEP出血较多，手术时间较长。而LEEP手术切缘因电灼原因可能影响病理诊断。此两种方法均广泛应用于临床实践，具体手术决策制定应个体化进行。
目前全球范围内已有3种预防性HPV疫苗获得美国FDA的批准，分别是美国葛兰素史克公司的希瑞适（Cervarix）、美国默沙东公司的佳达修（Gardasil）及佳达修9（Gardasil 9）。大量研究表明其均可有效预防HR-HPV持续感染引起的病变。其中，希瑞适为覆盖HPV16和HPV18的二价HPV疫苗，佳达修为覆盖HPV6、11、16、18的四价HPV疫苗，佳达修9为覆盖HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58的九价HPV疫苗[7]。二价HPV疫苗于2016年7月获得我国国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）的批准在国内上市，随后四价HPV疫苗也于2017年5月获批上市。2018年4月九价HPV疫苗也顺利获得CDE批准。
3种获批HPV疫苗有不同接种适用范围。二价HPV疫苗的年龄适用范围最广，我国批准的适用年龄为9~45岁女性，四价HPV疫苗为20~45岁女性，九价HPV疫苗为16~26岁女性，可根据个人的年龄以及需求选择适合自己的疫苗。此外，3种HPV疫苗使用的佐剂也不同，四价和九价HPV疫苗使用的佐剂为非晶形羟基磷酸硫酸铝（AAHS），二价HPV疫苗使用的佐剂为AS04专利佐剂，主要成分为Al（OH）3与3-O-去酰基-4'-单磷酰脂A（MPL），可以通过激活抗原递呈细胞（APC）上的TLR4，诱导机体产生更强的免疫应答。有研究也证实，二价HPV疫苗接种后诱导产生的抗体滴度较四价HPV疫苗更高。
研究表明，未发生性行为的女性接种HPV疫苗将获得最佳预防效果[7]。WHO建议，HPV疫苗接种作为预防子宫颈癌和其他HPV相关疾病战略的一部分，首要目标人群是9~14岁女孩。WHO还指出，HPV疫苗接种应被纳入国家免疫规划，对9~18岁女孩进行免疫接种可以获得更强的人群保护效果[7]。在欧洲，HPV疫苗接种的目标人群年龄10~14岁，如英国HPV疫苗接种项目的目标人群年龄为12~13岁，丹麦、意大利、冰岛等国家为12岁，法国为14岁，德国为12~17岁；美国则推荐11~12岁女孩常规接种HPV疫苗；韩国推荐11~12岁女孩接种HPV疫苗。我国《子宫颈癌综合防控指南》将13~15岁的女孩作为HPV疫苗的重点接种对象[20]。而在实际HPV接种中，我国青少年女性并未得到HPV疫苗的有效覆盖。
目前我国青少年女性对HPV疫苗的认知程度较低。公众对于HPV疫苗的认知不足、缺乏相关专业知识、可获取的相关科普资料有限且质量良莠不齐，这些因素均会影响HPV疫苗在目标人群中的接种率。2018年调研结果显示，我国初中学生中HPV知晓率仅为15.5%，HPV疫苗知晓率仅18.9%；但初中学生中HPV疫苗接种意愿较高，在调研中约66.9%的初中学生表示愿意接种HPV疫苗[21]。2014年针对高中生的调研结果显示，仅9.1%的高中生对HPV疫苗有所了解，10.1%的高中生知晓HPV，但仅有少数高中生了解HPV可以导致子宫颈癌并可通过性接触传播[22]。除学生群体外，家长对于HPV及HPV疫苗的认知也存在较大误区。有调研显示，我国半数以上中学生家长甚至对HPV及HPV疫苗几乎没有了解。即使是有一定程度了解的家长也会认为学生年龄小，还未发生性行为，没有患HPV相关疾病的风险，接种疫苗可能会诱导更多不安全性行为的发生。此外，有家庭亦因费用问题而产生疫苗接种犹豫。实际上，中学生正处在性活跃期之前，在这个时期接种HPV疫苗保护效果最好，且接种疫苗不会导致学生不安全性行为的增加。需对中学生及家长进行相关健康宣教，以提高社会对HPV感染及HPV疫苗的认知。
子宫颈癌和其他HPV相关疾病是全球重要的公共卫生问题。在WHO倡导下，已有多个国家将HPV疫苗纳入国家免疫规划。截止到2019年2月15日，全球已有92个国家和地区将HPV疫苗接种纳入免疫规划，并取得卓越成效。
研究显示，如在青少年女性HPV疫苗覆盖率扩大到80%~100%，35~45岁女性中子宫颈癌筛查覆盖率提高到70%，可有效降低子宫颈癌的发病率[23]。2018年5月19日，WHO总干事Ghebreyesus提出全球消除子宫颈癌计划，即在2030年，90%的15岁女孩接种HPV疫苗，70%的35~45岁女性接受有效筛查，90%的筛查异常女性得到有效管理。
我国人口基数庞大，子宫颈癌发病率较高且呈年轻化趋势，更应尽快提高HPV疫苗接种覆盖率。妇产科专家及疾控专家应积极推动子宫颈癌的防控，普及HPV疫苗相关知识，提高公众认知；疫苗生产厂商及政府相关机构应尽快采取措施推进接种程序。总之，HPV疫苗接种覆盖率的提高及子宫颈癌防治需要全社会的共同努力。
《中国子宫颈癌综合防控指南》对我国目前子宫颈癌筛查策略给出了详细建议。指南指出子宫颈癌筛查的起始年龄和终止年龄各国略有不同。WHO建议在30岁及以上的女性中筛查。我国推荐筛查起始年龄为25~30岁。65岁及以上女性若既往10年内每3年1次，连续3次细胞学检查无异常或每5年1次，连续2次HPV检测阴性，无CIN病史，则可停止继续筛查。
子宫颈癌防治的三级预防观念已为越来越多的公众所了解。一级预防即开展健康教育和接种HPV疫苗。二级预防即对所有适龄女性即使是接种过HPV疫苗者定期展开子宫颈癌筛查；对确定为子宫颈病变患者及早进行治疗。三级预防即根据临床分期开展适宜的手术、放疗、化疗及姑息疗法。子宫颈癌是目前病因较明确的恶性肿瘤，可实现针对病因的预防，因此HPV疫苗的接种及适当的子宫颈癌筛查策略在其防治中有着重要意义。我国子宫颈癌的防治工作已获得可观社会效益，但仍需全社会共同参与，进一步推进子宫颈癌综合防治的进程。
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