探讨恶性肿瘤骨转移患者静脉滴注双膦酸盐类药物（BP）后药物相关性颌骨坏死（MRONJ）的临床表现、影像学特征及预防方法。
回顾性分析2014年1月至2018年4月山西大医院收治的6例发生MRONJ的原发性乳腺癌合并骨转移患者的临床资料及影像学特征。
6例患者均为女性，中位年龄65.5岁，所有患者均无系统应用激素治疗史、糖尿病史、放疗史、颌骨肿瘤转移史、感染史。平均应用BP的时间为28个月。MRONJ发生在上颌骨2例，下颌骨4例。2例患者有BP治疗中拔牙史。临床表现以颌面部肿痛、牙齿松动、瘘管溢脓、死骨外露等为主。影像学多表现为溶骨、硬化或二者混合性表现，伴或不伴骨膜反应；还有拔牙窝空虚、死骨分离影像等。
对于使用BP的恶性肿瘤骨转移患者，拔牙是引起MRONJ的高危因素。MRONJ中，下颌骨是最常受累部位，但上颌骨也可发生坏死。患者在使用BP前，建议先到口腔科进行早期筛查及启动牙齿照护计划。
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双膦酸盐类药物（BP）目前被广泛用于治疗晚期恶性肿瘤骨转移及骨并发症，但这类药物在治疗过程中的不良反应也逐步被报道。2003年，Marx[1]首次报道了长期使用唑来膦酸的患者出现下颌骨坏死的现象，引起口腔医生的重视。2007年，美国口腔颌面外科医师协会（AAOMS）确立了双膦酸盐相关性颌骨坏死（BRONJ）的诊断标准[2]。2009年，AAOMS正式将BRONJ分为5期并发布治疗指南[3]。2014年，AAOMS将抗骨吸收药物和抗血管生成药物引起的颌骨坏死统一更名为药物相关性颌骨坏死（MRONJ）[4,5]。2017年中国多发性骨髓瘤诊治指南[6]、中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范[7]均提到长期使用BP的患者有发生下颌骨坏死的风险。2018年发布的中华医学会肺癌临床诊疗指南[8]也提到了BP及酪氨酸激酶抑制剂的使用，但并无MRONJ不良反应的警示。本研究旨在探讨MRONJ的临床症状、影像学特征及评估，以提高肿瘤科医护人员及口腔医师对该病的认识。
回顾性分析2014年1月至2018年4月于我院确诊为MRONJ的6例原发性乳腺癌合并骨转移患者临床资料。患者均为女性，中位年龄65.5岁（55~85岁）。所有患者均无系统应用激素治疗史，无糖尿病史，无放疗史，无颌骨肿瘤转移史，无梅毒、结核、坏疽性口炎等及其他微生物感染病史。纳入标准：（1）正在或曾接受抗骨吸收或抗血管生成类药物治疗；（2）颌面部出现颌骨暴露或可经口内、口外瘘管探诊到骨面，且病程持续超过8周；（3）颅颌面部未接受过放疗且无其他骨肿瘤转移性疾病。
6例患者均行曲面断层摄影（全景片）检查，5例患者行锥形束CT（CBCT）检查，1例患者因无法配合站立改行螺旋CT检查。
6例患者中，2例接受紫杉醇单药化疗，未进行放疗；4例接受紫杉醇+替莫唑胺或卡培他滨+替莫唑胺联合化疗，且接受过非颅颌面部的放疗。6例患者均接受静脉滴注三代BP（伊班膦酸、唑来膦酸）治疗，平均应用BP治疗时间为28个月。6例MRONJ患者中2例曾在用药期间接受拔牙治疗；未接受拔牙治疗的4例患者中，1例病损区域存在龋坏残根，1例为牙周炎，1例为固定修复义齿基牙牙周退缩，1例为无牙颌全口义齿基托下黏膜创伤性病损（表1）。
6例原发性乳腺癌合并骨转移伴双膦酸盐类药物（BP）相关性颌骨坏死患者的一般临床资料及临床表现
6例原发性乳腺癌合并骨转移伴双膦酸盐类药物（BP）相关性颌骨坏死患者的一般临床资料及临床表现
| 序号 | 性别 | 年龄（岁） | BP使用时间（静脉滴注） | 病变部位 | 肿胀疼痛 | 病灶牙 | 瘘管 | 张口受限 | 颌骨暴露及流脓 | 感觉迟钝 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 女 | 74 | 唑来膦酸16个月，伊班膦酸10个月 | 左下颌骨 | 有 | 义齿基牙 | 下颌皮肤瘘管 | 有 | 牙槽骨暴露 | 左下颌感觉略迟钝 |
| 2 | 女 | 56 | 唑来膦酸24个月，伊班膦酸10个月 | 左上颌骨 | 有 | 牙周炎 | 无 | 无 | 牙槽骨暴露 | 无 |
| 3 | 女 | 76 | 唑来膦酸28个月 | 左上颌骨 | 有 | 全口义齿 | 口内黏膜瘘管 | 有 | 无 | 无 |
| 4 | 女 | 55 | 唑来膦酸12个月 | 左下颌骨 | 有 | 拔牙 | 口内黏膜瘘管 | 有 | 无 | 无 |
| 5 | 女 | 57 | 唑来膦酸30个月 | 右下颌骨 | 有 | 龋坏残根 | 下颌皮肤瘘管 | 有 | 牙槽骨暴露 | 无 |
| 6 | 女 | 85 | 唑来膦酸38个月 | 左下颌骨 | 有 | 拔牙 | 口内黏膜瘘管 | 有 | 无 | 左下颌感觉略迟钝 |
MRONJ发生于上颌骨2例，下颌骨4例，无上、下颌骨同时发病的患者。6例病损首发出现在前磨牙或磨牙区，但随着疾病进展，可扩展至前牙区及磨牙后区。影像学多表现为溶骨、硬化或二者混合性表现，伴或不伴骨膜反应；还有拔牙窝空虚或根尖透光区形成、死骨分离影像等（图1）。
例1，女性，74岁，既往诊断为乳腺癌6年，出现骨转移3年。诊断为骨转移后接受紫杉醇单药化疗，未接受放疗。同期唑来膦酸静脉注射治疗16个月，后因评估肾损伤更换为伊班膦酸静脉滴注给药，并遵医嘱用药10个月余。因下颌处反复溃疡流脓3个月余来我科就诊。追问病史，患者在使用唑来膦酸药物13个月余即出现左下颌尖牙（义齿修复）基牙牙龈退缩，牙根暴露，并出现疼痛。既往无糖尿病史，无放疗史，无颌骨肿瘤病史。临床检查示：颏部皮肤发红、软组织肿胀，正中颏下区可见一皮肤瘘管（图2A），瘘管口变小，探针可探及下颌骨骨面。开口度约1指，左下颌尖牙基牙根暴露，Ⅲ度松动，牙根周边牙龈缺失，牙槽骨暴露（图2B），探诊不出血，表面覆盖少许淡黄白色伪膜。颏部皮肤感觉略迟钝。全景X线摄片示：左下颌尖牙根区大片状骨密度降低及透光区形成，牙根相连牙槽骨局部骨质密度增高（图2C）。螺旋CT示：左下颌局部骨质缺如处可见斑片状游离骨性密度影，下颌骨唇侧、舌侧皮质骨破坏穿通影像（图2D、图2E、图2F）。
例2，女性，56岁，既往10年乳腺癌病史，出现骨转移3年，后续诊断出肝转移、脑膜转移。左侧胸骨上区和左胸壁接受放疗，全身接受紫杉醇+替莫唑胺化疗。使用唑来膦酸静脉滴注治疗24个月，后因肝损伤更换为伊班膦酸静脉给药，并遵医嘱用药10个月余。后因出现左上颌后牙区反复肿胀、疼痛、流脓停药。停药6个月后症状加重，来我院口腔科就诊。既往无糖尿病史，无拔牙史，无激素系统性治疗史，无颅颌面颈部放疗史。临床检查示：左侧面部明显肿胀，压痛（++），给予抗感染治疗后好转。开口度约2指半，左上颌前庭沟可查及黏膜瘘管，溢脓明显，探针可探及骨面，左上前磨牙、磨牙Ⅲ°松动。左上第二前磨牙、第一磨牙牙根对应牙槽骨暴露，暴露部位可见脓液渗出及伪膜形成（图3A、图3B）。全景X线摄片示：左上颌前磨牙、磨牙根尖不规则片状低密度影像，根尖骨质破坏吸收（图3C）。CBCT示：左上颌骨可见大块具有溶骨及硬化混合性表现的死骨形成，累及硬腭骨破坏，左侧上颌窦黏膜炎性增厚（图3D、图3E、图3F）。
抗骨吸收药物尤其是静脉滴注BP（唑来膦酸、伊班膦酸等），常被用于预防或治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌等实体恶性肿瘤骨转移所引起的高钙血症、骨痛、骨损伤、骨相关事件等[9]，也可用于有症状的多发性骨髓瘤（溶骨性病损）等疾病。狄诺塞麦、舒尼替尼、索拉菲尼、贝伐单抗、西罗莫司等抗血管生成药物及酪氨酸激酶抑制剂可抑制肿瘤的生长和转移。据AAOMS指南统计，使用安慰剂的恶性肿瘤患者颌骨坏死的发生率为0~0.019%；当患者使用唑来膦酸后，发生率为0.7%~6.7%；使用狄诺塞麦后，发生率为0.7%~1.9%；单独使用贝伐单抗的患者颌骨坏死的发生率是0.2%，联合使用贝伐单抗与唑来膦酸后上升至0.9%[4]。单独使用唑来膦酸与单独使用狄诺塞麦的发生率接近，是安慰剂组的50~100倍。静脉滴注时MRONJ发生率远高于口服给药；BP的半衰期及引起的MRONJ发生率高于非BP类药物；用药时间越长，MRONJ的发生率越高。
从本研究结果可以看出，MRONJ在下颌骨的发生率高于上颌骨，此结论与国内报道[10]及AAOMS的数据基本符合。下颌骨MRONJ发生率为73%，上颌骨发生率为22.5%，上、下颌同时的发生率为4.5%。此外，尚未检索到除颌骨以外的其他骨部位发生药物相关性坏死，这可能与颌骨本身的解剖结构及骨改建速率有关。
MRONJ的临床症状通常包括颌骨病变区皮肤或黏膜发红、肿胀，产生瘘管或破溃流脓，张口受限，颌骨暴露，病变部位颌骨上附着牙齿松动或脱落，拔牙窝不愈合，区域淋巴结肿大，甚至出现死骨分离排出、病理性骨折等，部分患者会出现邻近皮肤或黏膜感觉迟钝。目前尚无证据表明这些临床症状与原发肿瘤存在关联。MRONJ的影像学表现多种多样，多为溶骨、硬化或二者混合性表现，但尚未发现其特异性。
临床上引起颌骨坏死的原因很多，其中MRONJ有明确的药物使用史，如头颈部的放疗是放射性颌骨坏死的明确病因。引起颌骨坏死的病因还有口腔恶性肿瘤、细菌感染、病毒感染、真菌感染、撞击伤、医源性损伤、麻醉药物、获得性疾病、原发性疾病等[11]。在诊断颌骨坏死的类型时需仔细询问患者病史。与放射性颌骨坏死比较，更多的MRONJ患者主诉有疼痛史，由拔牙引起的MRONJ发生率高于放射性颌骨坏死，骨膜反应仅在MRONJ患者中可以观察到；MRONJ在治疗过程中通常采用有限清创，而放射性颌骨坏死则是手术扩大切除[12]。此外，诊断MRONJ时首先需要排除原发肿瘤的颌骨转移。
拔牙作为颌骨最常见的创伤性因素，被国内外学者一致认为是MRONJ的重要发生因素。对于每月接受静脉滴注BP的肿瘤患者，如病情允许，原则上不进行任何择期的有创操作，包括拔牙、种植体植入等牙槽外科手术。对于已经开始口服使用抗骨吸收药物及抗血管生成药物但无口腔颌面部症状的肿瘤患者，无保留价值的牙可行截冠，并进行根管治疗，以此替代拔牙，禁止行种植手术治疗。理论上狄诺塞麦的代谢时间较BP短，抗骨吸收效应大概在停药后6个月基本消失，但目前尚无证据证实或否定停用此类药物对MRONJ有预防效果。
根据相关指南[4,13]及文献[14,15,16]报道，预防MRONJ建议从以下几点出发：（1）了解抗骨吸收药物及抗血管生成药物的不良反应、MRONJ的临床症状及影像学特征。（2）决定使用此类药物前，建议到口腔科就诊或会诊，进行早期筛查及启动牙齿照护计划。（3）配合口腔医生的相关治疗，在疾病允许的情况下，等待口腔相关治疗完成。（4）如病情允许，优先考虑口服给药途径；及早发现口腔颌面部不适，如疼痛、肿胀、骨外露等；如已出现MRONJ，且可能加重，建议暂停使用此类药物，等待创口愈合。（5）控制系统性危险因素，如糖尿病的控制、甾族化合物（类固醇）的使用、癌症治疗和禁止吸烟等。（6）在进行任何部位的放疗时均应考虑到放射性颌骨坏死的情况，并参照头颈部放疗要求对颌骨进行保护。
需要指出的是，目前MRONJ的诊断仍缺乏特异性病理学特征，其预防及治疗均基于较少量的文献报道，未来仍可能出现较多的更新甚至对目前措施的完全否决。相信随着对MRONJ认识的逐步加深，会发现更好的预防及治疗措施。
所有作者均声明不存在利益冲突
