一氧化氮（NO）是一种性质活跃的气体分子，在体内作为第一信史发挥强大的生理功能。NO通过一氧化氮合酶（NOS）催化合成，而NOS也因表达部位不同分为3种亚型，其中诱导型NOS（iNOS）多在机体缺氧、炎症、肿瘤等情况下表达。近年研究发现，iNOS、NO不仅对肿瘤有促进或抑制作用且还有治疗作用，现就此类研究成果进行综述，以期可以对肿瘤的发生、发展及肿瘤的防治提供方向和建议。

NO是以L-精氨酸和氧在NOS的催化下生成的一种气体信号分子，通过可溶性鸟苷酸环化酶-cGMP途径和S-亚硝基化参与多种生化反应。生理状态下，体内NO含量少，当浓度升高时会与超氧阴离子（O₂^-）反应，生成活性氮^[1]，而活性氮不仅可以通过产生亚硝胺类致癌物、损害DNA、抑制DNA修复系统等致癌，也有抑制癌症转移的作用。NOS在哺乳动物中广泛表达，分别存在于内皮细胞、巨噬细胞、神经吞噬细胞及神经细胞中。是体内NO合成的关键酶，分为神经元型NOS（nNOS）、内皮型NOS（eNOS）及iNOS 3种亚型。nNOS与eNOS属于结构型NOS（cNOS），又称Ca²⁺依赖型，合成的NO量少，主要参与血管舒张和信息传递等生理功能。而iNOS并不依赖Ca²⁺和钙调蛋白，生成大量NO，在受到缺氧、细胞毒素、内毒素、肿瘤或病理炎症等情况不产生，参与多种转化过程。

iNOS很少在正常组织中表达，其表达因缺氧、细胞毒素、内毒素、肿瘤组织或参与病理过程的炎性细胞而发生^[2]。肿瘤生长不仅取决于癌细胞本身，还与肿瘤微环境（TME）有关，TME中的各种炎症细胞产生的炎性细胞因子通过核因子κB（NF-κB）诱导iNOS表达，iNOS催化合成NO，进而引起DNA损伤或DNA修复的障碍，因此致癌，而NO也是启动TME中炎症驱动的通信网络的关键^[3]。肿瘤组织不仅包括肿瘤细胞，还包括非肿瘤性基质细胞，如血管细胞、成纤维细胞和免疫细胞。在许多人类肿瘤中，除了在肿瘤细胞中表达的iNOS外，在基质纤维母细胞和免疫细胞中也得到了证实^[4,5]。其量和活性对肿瘤组织的作用也因不同组织部位而存在差异，在星形胶质细胞、外阴鳞状细胞癌、乳腺癌、喉癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌中iNOS高表达，且与肿瘤恶性程度呈正相关^{[6,7,8,9,10,11]}；也有研究表明在胃癌、食管癌患者血清中NO水平明显低于正常水平^[12]。iNOS的表达还与结肠、肺和口咽肿瘤中的p53突变呈正相关，而野生型肿瘤抑制因子p53抑制iNOS表达，p53突变或缺失是与NO抗性和依赖性相关的诸多因素之一^[13]。研究表明当实体肿瘤体积>1 mm³时组织存在缺氧现象，就会诱发缺氧诱导因子-1（HIF-1）高表达使瘤体适应缺氧微环境，在胃癌中观察到因缺氧使HIF-1α高表达，进而诱导iNOS产生，而iNOS也可正反馈诱导HIF-1α表达，促使胃癌的浸润转移^[14]。

肿瘤细胞通过NOS衍生的NO通过诱导肿瘤细胞侵袭、增殖和促进血管生成因子的表达等来促进肿瘤进展。有研究^[15]表明，肿瘤组织中NOS蛋白的量和活性与肿瘤恶性程度呈正相关。在对111个肿瘤（43个原位和68个浸润性乳腺癌）的研究中，基质细胞和（或）肿瘤细胞的iNOS阳性与局部微血管密度和凋亡指数之间存在强烈关联，这两者都是预后不良的指标^[16]。但对于NO通过何种浓度对肿瘤产生促进作用却说法不一，有学者表示产生高浓度NO的iNOS在癌基因和化学诱导的肿瘤发生模型中介导肿瘤转化；慢性炎症和连续暴露于由iNOS产生的中等至高浓度的NO被认为促进肿瘤转化^[4]。但也有文献报道了相矛盾的结果，Jenkins等^[17]发现结肠癌和乳腺癌中iNOS的表达活性比抗瘤时低，故低浓度的NO促进肿瘤的生长。iNOS、NO对肿瘤的促进作用还因肿瘤细胞对NO敏感型或对NO抗性不同而存在差异，Shi等^[18]表明宿主iNOS缺失增加了肺中M5076卵巢肉瘤的转移性肿瘤生长，而在iNOS-/-小鼠中观察到B16-BL6黑色素瘤的转移减少，M5076细胞是NO敏感型，但B16-BL6细胞对巨噬细胞诱导的NO介导的细胞毒性不敏感，在后一种情况下，宿主iNOS促进NO不敏感肿瘤细胞的肿瘤进展，所以可抑制NO敏感型肿瘤的生长，但促进NO抵抗型肿瘤的生长^[19]。对瘤体的作用还与p53的参与和不同状态有关，功能性p53在NO介导的细胞凋亡中具有双重作用：在低NO浓度下保护细胞免于凋亡，并且当NO浓度高时刺激细胞凋亡。在表达野生型p53，突变型p53或无p53的一系列人肿瘤细胞系中，当通过转导iNOS刺激产生NO时，裸鼠中肿瘤异种移植的体内生长特征由它们的p53状态决定：野生型p53具有延迟生长，引起血管生成负向调节的作用，这与通过下调VEGF68并促进血小板反应蛋白-1的作用有关，而p53突变（如口腔鳞状细胞癌）或缺失的那些显示出加速生长，VEGF的表达和肿瘤血管生成的增加^[20]。iNOS产生的NO通过调节肿瘤血流量，维持血管扩张状态，促进血管内皮黏附分子的表达，增加血管内皮通透性，刺激VEGF产生，并参与其促进血管生成过程中的每一步骤（如溶解基质、内皮细胞移动和增生、新的血管网构建和管腔的形成），进而促进肿瘤生长^[21]。

大量研究表明，iNOS诱导产生高浓度NO可以诱导细胞凋亡，抑制内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖，进而抑制肿瘤生长和转移^[22]。在肿瘤转移过程中，肿瘤细胞在血管内与血小板聚集体黏附于血管内皮细胞，在血小板参与下移出血管，故血小板有促进肿瘤转移的作用，而由iNOS衍生的NO通过sGC-cGMP途径，防止血小板聚集、黏附，阻止肿瘤转移^[23]。Wei等^[24]表明宿主iNOS抑制甲基胆蒽诱导的小鼠纤维肉瘤的生长和转移。这些结果表明，肿瘤组织中非肿瘤性质的基质细胞，其巨噬细胞或细胞因子激活的成纤维细胞通过iNOS衍生出NO可抑制肿瘤的生长和转移。Gauthier等^[25]表明肿瘤细胞中iNOS表达减少，而宿主基质细胞中iNOS表达增加，会促进小鼠乳腺癌转移性结节的发展。以及提到的iNOS诱导的反应依赖于肿瘤细胞中p53的状态和对NO是否敏感有关。并且也有研究发现iNOS的高表达对肝癌的预后有积极影响^[22]。

有不少学者肯定了iNOS、NO的抗肿瘤潜力。齐墩果酸通过促进iNOS二聚化抑制肝细胞癌的上皮-间质转化^[22]。1400W（一种特异性NOS2抑制剂）在抑制NO生成的有效浓度下，能够显著降低神经胶质瘤细胞的增殖、迁移、集落形成和神经球生成能力^[26]。NO也已被证明可提高化疗药物的抗肿瘤细胞活性，如N-（4-羟基苯基）视黄酰胺（全反式视黄酸的合成衍生物）等^[27]。然而，也发现了全身注射脂多糖（LPS）会诱导iNOS上调，增加不同小鼠乳腺癌模型中的血管生成和转移性肿瘤生长^[28]；在大鼠结肠癌致癌作用模型中，N-硝基-L-甲基-精氨酸（NOS抑制剂）通过抑制NOS活性和刺激多胺的生成促进致癌物的癌前病变^[29]。所以不同的细胞和组织对细胞因子和（或）NO的反应不同，这种方法的全身效应需要仔细评估。因iNOS、NO在人体的作用机制复杂，故其治疗方案也应根据肿瘤细胞对其灵敏度或抗性的不同而研究和调整，才可将iNOS、NO在治疗肿瘤方面更好的利用开发。

综上所述，NOS诱导产生的NO对肿瘤有双重作用，在肿瘤细胞凋亡和存活中的作用取决于细胞类型，细胞微环境中NO的浓度，细胞暴露于NO的时间，细胞对NO的灵敏度及抗性以及可能的其他因素。iNOS、NO在肿瘤发生、发展中作用机制复杂，且目前仍存在争议。更进一步的研究以iNOS、NO为基础的生理、病理变化，将有助于我们更进一步的了解肿瘤在发生、发展中的变化以及新型治疗癌症的策略。