童萌; 孙立新

doi:10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2019.10.002

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血清糖类抗原125及人附睾蛋白4联合检测对卵巢上皮性癌的诊断价值

肿瘤研究与临床, 2019,31(10) : 653-657. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2019.10.002

摘要

目的

探讨血清人附睾蛋白4（HE4）和糖类抗原125（CA125）联合检测对卵巢上皮性癌的诊断价值。

方法

收集2012年1月至2017年12月在山西省肿瘤医院因子宫附件肿物行手术治疗的患者，根据术后病理结果分为卵巢上皮性癌组494例和卵巢良性疾病组462例，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）和化学发光免疫分析法检测两组患者血清HE4和CA125水平，分析HE4和CA125单独及联合检测对卵巢上皮性癌的诊断价值。

结果

卵巢上皮性癌组血清CA125、HE4水平[中位值（P₂₅，P₇₅）]分别为273.34 U/ml（39.34 U/ml，709.74 U/ml）和199.08 pmol/L（75.81 pmol/L，449.20 pmol/L），高于卵巢良性疾病组的16.30 U/ml（6.30 U/ml，53.60 U/ml）和39.54 pmol/L（29.57 pmol/L，53.80 pmol/L），差异均有统计学意义（均P<0.05）。卵巢上皮性癌组血清CA125与HE4水平呈正相关（r=0.481，P<0.01）。Ⅲ、Ⅳ期卵巢上皮性癌中血清CA125和HE4水平均高于Ⅰ、Ⅱ期（均P<0.05）；与中、高分化患者相比，低分化患者中两者水平均最高（均P<0.05）。血清HE4单独检测诊断卵巢上皮性癌的特异度、阳性预测值均高于CA125（均P<0.01）。与HE4单独检测相比，CA125与HE4联合检测时灵敏度升高（P=0.004），特异度降低（P=0.044）。取CA125和HE4两者均为阳性表示阳性结果，与HE4单独检测相比，其特异度和阳性预测值升高（均P<0.01），但灵敏度下降（P<0.01）；在CA125⁺ HE4^-患者中，灵敏度和特异度均下降，而在CA125^- HE4⁺患者中，特异度升高，但差异无统计学意义（P=0.892）；取CA125和HE4两者中其一阳性表示阳性结果，灵敏度和阴性预测值升高（均P<0.01），但特异度和阳性预测值均下降（均P<0.01）。血清CA125和HE4联合检测的曲线下面积为0.911，其临床诊断价值优于两者单独检测。

结论

在卵巢上皮性癌的诊断中，血清HE4的特异度高于CA125，但灵敏度低于CA125，两者联合检测更有利于提高卵巢上皮性癌的诊断准确率。

引用本文: 童萌, 孙立新. 血清糖类抗原125及人附睾蛋白4联合检测对卵巢上皮性癌的诊断价值 [J] . 肿瘤研究与临床, 2019, 31(10) : 653-657. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2019.10.002.

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卵巢上皮性癌是妇科肿瘤死亡的首要原因^[1]。糖类抗原125（CA125）被普遍应用于盆腔肿块良恶性的鉴别、卵巢上皮性癌的化疗效果及预后和复发的监测，灵敏度较高^[1,2]。但在晚期卵巢上皮性癌和卵巢良性疾病中，80%患者CA125水平会升高，故特异性较低^[3]。人附睾蛋白4（HE4）是近几年发现的一种新型肿瘤标志物，对卵巢上皮性癌的早期诊断有一定帮助，但灵敏度较低^[4]。有研究显示CA125和HE4联合检测有利于提高卵巢上皮性癌诊断的特异度和灵敏度。本研究旨在探讨血清CA125和HE4联合检测对卵巢上皮性癌的诊断效能，以期指导卵巢上皮性癌的早期诊断及治疗，改善患者生存。

1　资料与方法

1.1　资料来源

回顾性分析山西省肿瘤医院2012年1月至2017年12月行手术治疗的子宫附件肿物患者956例，根据术后病理结果良恶性分为2组。卵巢上皮性癌组494例，中位年龄54岁（13~75岁）；浆液性囊腺癌421例，黏液性囊腺癌42例，子宫内膜样腺癌11例，透明细胞癌8例，混合性癌12例，所有患者均无其他系统恶性肿瘤；国际妇产科联盟（FIGO）分期：Ⅰ期105例，Ⅱ期70例，Ⅲ期297例，Ⅳ期22例；病理组织学分级：高分化54例，中分化93例，低分化347例。卵巢良性疾病组462例，中位年龄40岁（14~75岁）；浆液性囊腺瘤138例，黏液性囊腺瘤60例，子宫内膜异位囊肿210例，盆腔结核47例，盆腔脓肿7例。

1.2　血清HE4及CA125检测方法

采集患者空腹静脉血3~4 ml，静置30 min，离心半径15 cm，3 500 r/min离心10 min，收集血清，-80 ℃冰箱保存。血清HE4和CA125检测试剂由瑞士罗氏公司提供，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）（化学发光法）测定患者术前血清HE4和CA125水平，HE4>80 pmol/L、CA125>30 U/ml为阳性。

1.3　统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料呈偏态分布，用中位数（P₂₅，P₇₅）表示，两组比较采用非参数Mann-Whitney U秩和检验，多组比较用非参数Kruskal-Wallis H检验；相关性分析采用Spearman秩相关分析；计量资料比较采用χ²检验；绘制受试者工作特征（ROC）曲线，计算曲线下面积（AUC）。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　两组患者血清HE4和CA125检测结果比较

卵巢上皮性癌组患者血清CA125、HE4中位水平分别为273.34 U/ml（39.34 U/ml，709.74 U/ml）和199.08 pmol/L（75.81 pmol/L，449.20 pmol/L），高于卵巢良性疾病组的16.30 U/ml（6.30 U/ml，53.60 U/ml）和39.54 pmol/L（29.57 pmol/L，53.80 pmol/L），差异均有统计学意义（均P<0.05）。两组内各不同病种两两比较结果显示，盆腔结核组CA125水平高于其他卵巢良性疾病组（均P<0.05），而HE4水平在各良性疾病组间差异均无统计学意义（均P>0.05）；浆液性囊腺癌组CA125水平高于其他恶性肿瘤组（均P<0.05），HE4水平在不同恶性肿瘤组也存在差异（表1）。卵巢上皮性癌组血清CA125与HE4水平呈正相关（r=0.481，P<0.01），卵巢良性疾病组内血清CA125和HE4水平无关（r=0.062，P=0.186）。

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表1

卵巢上皮性癌及卵巢良性疾病患者血清人附睾蛋白4（HE4）和糖类抗原125（CA125）水平比较[中位数（P₂₅，P₇₅）]

表1

卵巢上皮性癌及卵巢良性疾病患者血清人附睾蛋白4（HE4）和糖类抗原125（CA125）水平比较[中位数（P₂₅，P₇₅）]

组别		例数	CA125(U/ml)	HE4(pmol/L)
卵巢良性疾病组
	浆液性囊腺瘤	138	7.31(2.63,18.78)^ab	41.75(29.87,57.66)
	黏液性囊腺瘤	60	7.96(3.59,19.66)^ab	41.98(33.57,59.69)
	卵巢子宫内膜异位囊肿	210	23.71(10.83,53.98)^b	37.25(28.81,48.98)
	盆腔结核	47	189.91(82.44,345.52)	43.69(33.52,59.22)
	盆腔脓肿	7	42.75(5.76,67.84)^b	37.45(22.69,59.17)
卵巢上皮性癌组
	浆液性囊腺癌	421	345.98(98.54,753.24)	236.55(99.26,494.15)
	黏液性囊腺癌	42	17.75(5.61,36.06)^c	51.34(36.00,80.67)^c
	子宫内膜样腺癌	11	31.48(15.53,174.20)^c	207.46(90.06,277.46)^d
	透明细胞癌	8	12.34(3.28,71.14)^c	115.65(88.62,446.03)^d
	混合性癌	12	33.80(14.68,184.44)^c	51.84(36.88,67.79)^c

注：与卵巢子宫内膜异位囊肿组比较，^aP<0.05；与盆腔结核组比较，^bP<0.05；与浆液性囊腺癌组比较，^cP<0.05；与黏液性囊腺癌组比较，^dP<0.05

2.2　血清CA125和HE4水平与卵巢上皮性癌患者临床病理特征的关系

494例卵巢上皮性癌患者中，血清CA125和HE4水平在FIGO分期Ⅲ、Ⅳ期患者中高于Ⅰ、Ⅱ期患者，差异均有统计学意义（均P<0.05），同时，两者在低分化患者中表达水平最高（均P<0.05）（表2）。

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表2

卵巢上皮性癌患者血清人附睾蛋白4（HE4）和糖类抗原125（CA125）水平与临床病理特征的关系[中位数（P₂₅，P₇₅）]

表2

卵巢上皮性癌患者血清人附睾蛋白4（HE4）和糖类抗原125（CA125）水平与临床病理特征的关系[中位数（P₂₅，P₇₅）]

临床病理特征		例数	CA125(U/ml)	Z值	P值	HE4(pmol/L)	Z值	P值
年龄（岁）
	≤45	103	270.52(34.03,666.10)	- 4.000	0.689	122.12(52.70,337.43)	- 3.647	<0.01
	>45	391	273.55(39.58,715.54)	- 4.000	0.689	218.63(80.00,472.98)	- 3.647	<0.01
FIGO分期
	Ⅰ、Ⅱ	175	36.70(13.33,227.24)	- 10.130	<0.01	89.11(50.59,206.98)	- 8.808	<0.01
	Ⅲ、Ⅳ	319	418.61(151.67,781.90)	- 10.130	<0.01	291.77(131.55,528.68)	- 8.808	<0.01
分化程度
	低分化	347	345.84(70.74,765.11)	- 75.636^a	<0.01^a	247.34(86.65,506.37)	- 85.749^a	<0.01^a
	中分化	93	124.50(18.02,402.09)	- 21.884^b	1.000^b	101.19(49.43,283.54)	14.596^b	1.000^b
	高分化	54	85.96(27.24,210.58)	- 97.520^c	<0.01^c	128.09(64.82,238.04)	- 71.152^c	0.002^c

注：FIGO为国际妇产科联盟；^a与中分化比较；^b与高分化比较；^c与低分化比较

2.3　血清CA125和HE4诊断卵巢上皮性癌的效能

单独检测血清HE4诊断卵巢上皮性癌的特异度、阳性预测值均高于CA125，差异均有统计学意义（χ²=123.74，P<0.01；χ²=72.264，P<0.01）。与HE4单独检测相比，CA125与HE4联合检测时灵敏度升高（χ²=85.94，P=0.004），特异度降低（χ²=4.537，P=0.044）。在CA125⁺ HE4^-的患者中，灵敏度和特异度均下降，而在CA125^- HE4⁺的患者中，特异度升高，但与HE4单独检测相比，差异无统计学意义（χ²=0.074，P=0.892）。取CA125和HE4两者均为阳性表示阳性结果，与HE4单独检测相比，其特异度和阳性预测值升高（χ²=25.379，P<0.01；χ²=18.54，P<0.01），但灵敏度下降（χ²=20.216，P<0.01）；取CA125和HE4两者中其一阳性表示阳性结果，与HE4单独检测相比，灵敏度和阴性预测值升高（χ²=53.578，P<0.01；χ²=9.982，P<0.01），但特异度和阳性预测值下降（χ²=162.872，P<0.01；χ²=73.818，P<0.01）（表3）。

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表3

血清人附睾蛋白4（HE4）和糖类抗原125（CA125）单独及联合检测对卵巢上皮性癌的诊断效能（%）

表3

血清人附睾蛋白4（HE4）和糖类抗原125（CA125）单独及联合检测对卵巢上皮性癌的诊断效能（%）

检测指标		灵敏度	特异度	阳性预测值	阴性预测值
CA125		77.13	63.42	69.27	72.17
HE4		72.67	93.51	92.29	76.19
CA125联合HE4		80.57	89.61	89.24	81.18
	CA125⁺ HE4^-	18.02	63.85	34.77	42.14
	CA125^- HE4⁺	13.56	93.94	70.53	50.41
	CA125⁺ HE4⁺	59.11	99.57	99.32	69.49
	CA125⁺或HE4⁺	90.69	57.36	69.46	85.21

2.4　血清CA125和HE4诊断卵巢上皮性癌的ROC曲线分析

与卵巢良性疾病组相比，卵巢上皮性癌组患者的血清CA125、HE4、CA125联合HE4的AUC分别为0.819、0.898、0.911，差异均有统计学意义（均P<0.01）。血清HE4水平以66.09 pmol/L为临界值时对卵巢上皮性癌诊断价值最大，其灵敏度78.95%，特异度88.53%，阳性预测值88.00%，阴性预测值79.70%；而血清CA125水平以111.51 U/ml为临界值时诊断价值最大，其灵敏度64.78%，特异度87.23%，阳性预测值84.40%，阴性预测值69.80%。CA125和HE4联合检测，灵敏度80.57%，特异度89.61%，阳性预测值89.24%，阴性预测值81.18%，与HE4单独检测比较，诊断效能提高（图1）。

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图1

血清人附睾蛋白4（HE4）和糖类抗原125（CA125）单独及联合检测诊断卵巢上皮性癌的受试者工作特征曲线

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图1

血清人附睾蛋白4（HE4）和糖类抗原125（CA125）单独及联合检测诊断卵巢上皮性癌的受试者工作特征曲线

3　讨论

血清CA125升高可见于卵巢子宫内膜异位囊肿、盆腔炎性包块等卵巢良性疾病，同时，血清CA125还高表达于乳腺癌、膀胱癌、肺癌等其他肿瘤及某些生理条件下（如月经期、妊娠）^[5,6]，因此，单独使用CA125诊断卵巢上皮性癌效果欠佳。HE4最早在人附睾上皮中被发现，研究表明其在卵巢上皮性癌中高表达，而在肺癌、肝癌中不表达，为卵巢上皮性癌的诊断提供了依据^[7]。

本研究结果显示，与卵巢良性疾病组比较，血清CA125水平在卵巢上皮性癌组升高，此结果与文献[8]的结果一致。但本研究中血清CA125在盆腔结核组和卵巢浆液性囊腺癌中均显著升高，提示血清CA125不能作为诊断卵巢上皮性癌的独立标志物。卵巢子宫内膜异位囊肿组中血清CA125水平正常，与刘亚南等^[9]的研究结果有差异，其研究显示血清CA125水平在卵巢子宫内膜异位囊肿组升高，结果不同可能与样本量及样本来源差异有关。同时，本研究表明血清HE4水平在卵巢上皮性癌组升高，且在浆液性癌组最高，表明HE4水平均与卵巢上皮性癌的病理类型相关，与文献[10]的结果一致。本研究结果还显示，卵巢上皮性癌组血清CA125与HE4水平呈正相关，与文献[9]结果一致。本研究中血清HE4水平在>45岁的患者中高于≤45岁的患者，而血清CA125水平在两者中差异无统计学意义，与文献[11]结果一致。本研究同时显示，血清CA125和HE4水平与FIGO分期相关，与文献[12]的结果一致，但在该研究中，血清CA125和HE4水平与病理分级无关，而在本研究中，血清CA125和HE4水平在低分化组最高（P<0.01）。

研究显示，HE4对卵巢上皮性癌的早期诊断效能优于CA125，其灵敏度和特异度均高于CA125^[13,14]，但文献[15]的结果恰好相反。另外，大量研究显示CA125联合HE4的诊断效果优于CA125或HE4单独检测^[16,17]，但也有研究表明两者联合检测并不提高卵巢上皮性癌的早期诊断价值。本研究结果显示，血清HE4的特异度和阳性预测值均高于CA125，与高海峰等^[18]的研究结果一致；与HE4单独检测相比，CA125与HE4联合检测时，灵敏度、特异度升高，我们认为，CA125和HE4联合检测有助于卵巢上皮性癌的鉴别诊断，而对卵巢上皮性癌的早期诊断无显著影响。同时，两者联合检测的AUC最大，证明两者联合检测对卵巢上皮性癌的诊断效果更佳，与文献[19,20]的结果一致。

总之，本研究表明，单独应用血清CA125或HE4诊断卵巢上皮性癌时，HE4的诊断效能更佳，若两者联合检测时，串联试验提高了卵巢上皮性癌诊断的特异性和阳性预测值，而并联试验提高了卵巢上皮性癌诊断的灵敏性和阴性预测值，更多的发现有待于进一步的研究和探讨。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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贡献者信息

童萌

山西医科大学研究生院，太原　030001

孙立新

山西省肿瘤医院妇科，太原　030013

通信作者

孙立新

山西省肿瘤医院妇科，太原　030013

Email：sunlx1218@126.com

关键词

卵巢肿瘤; 糖类抗原125; 人附睾蛋白4; 诊断;

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

历史

出版日期：2019-10-28

收稿日期：2019-04-15

本文编辑

郎华

本文责任校对

李旭清

Original Article

Diagnostic value of combined detection of carbohydrate antigen 125 and human epididymis protein 4 for epithelial ovarian cancer

Meng Tong, Lixin Sun

Published 2019-10-28

Cite as Cancer Res Clinic, 2019, 31(10): 653-657. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2019.10.002

Abstract

Objective

To explore the diagnostic value of combined detection of serum human epididymis protein 4 (HE4) and carbohydrate antigen 125 (CA125) for ovarian epithelial cancer.

Methods

Patients who underwent surgery for the adnexal tumor at Shanxi Provincial Cancer Hospital from January 2012 to December 2017 were enrolled. According to the postoperative pathological results, these patients were divided into the ovarian epithelial cancer group (494 cases) and benign ovarian disease group (462 cases). The serum expressions of HE4 and CA125 in the two groups were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and chemiluminescence immunoassay. The diagnostic value of detection of HE4 and CA125 alone or in combination for ovarian epithelial cancer was analyzed.

Results

The median levels (P ₂₅ - P ₇₅) of serum CA125 and HE4 in ovarian epithelial cancer group were 273.34 U/ml (39.34 U/ml, 709.74 U/ml) and 199.08 pmol/L (75.81 pmol/L, 449.20 pmol/L), which were higher than those in ovarian benign disease group [16.30 U/ml (6.30 U/ml, 53.60 U/ml) and 39.54 pmol/L (29.57 pmol/L, 53.80 pmol/L)] (both P < 0.05). There was a positive correlation between serum CA125 and HE4 levels in ovarian epithelial cancer group (r = 0.481, P < 0.01). Serum CA125 and HE4 levels in patients with stage Ⅲ and Ⅳ were higher than those in patients with stage Ⅰ and Ⅱ (both P < 0.05), and serum CA125 and HE4 levels in patients with poor differentiation were higher than those in patients with moderate differentiation (P < 0.05). Compared with CA125, the specificity and positive predictive value of serum HE4 for the diagnosis of ovarian epithelial cancer were higher (both P < 0.01). Compared with HE4 alone, the sensitivity of CA125 combined with HE4 increased (P = 0.004) and the specificity decreased (P = 0.044). When both CA125 and HE4 were positive for positive results, compared with HE4 alone, the specificity and positive predictive value increased (both P < 0.01), but the sensitivity decreased (both P < 0.01). In patients with CA125⁺ HE4^-, the sensitivity and specificity decreased, while in CA125^- HE4⁺ patients, the specificity was elevated, but the difference was not statistically significant (P = 0.892). When one of CA125 and HE4 was positive for positive results, the sensitivity and negative predictive value increased (both P < 0.01), but the specificity and positive predictive value decreased (both P < 0.01). The area under the curve of serum CA125 and HE4 combined detection was 0.911, indicating its clinical diagnostic value was better than that of the two alone.

Conclusions

In the diagnosis of epithelial ovarian cancer, the specificity of serum HE4 is higher than that of CA125, but the sensitivity is lower than that of CA125. The combined detection of HE4 and CA125 is more conducive to improve the diagnostic accuracy of ovarian epithelial cancer.

Key words:

Ovarian neoplasms; Carbohydrate antigen 125; Human epididymis protein 4; Diagnosis

Contributor Information

Meng Tong

Graduate School, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China

Lixin Sun

Department of Gynecology, Shanxi Provincial Cancer Hospital, Taiyuan 030013, China

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