观察晚期胃癌患者转化治疗后手术切除的临床效果。
回顾性分析2015年1月至2017年10月山西省肿瘤医院收治的23例晚期胃癌患者的临床资料。患者均接受多学科诊疗（MDT）指导的转化治疗，在非治愈性因素消失后行D2胃癌根治术。分析患者转化治疗后的缓解情况及术中、术后相关指标。
23例患者经转化治疗后，完全缓解2例（8.7%），部分缓解13例（56.5%），疾病稳定8例（34.8%），转化治疗缓解率为65.2%（15/23）。手术时间（135.5±32.1）min，术中出血量（356.7±101.3）ml，清扫淋巴结（35.5±10.3）枚。胃管留置时间（70.5±29.6）h，恢复流质饮食时间（85.0±21.5）h，引流管放置时间（196.2±36.2）h，术后住院时间（10.7±3.2）d。术后2例发生ⅢA级并发症，2例发生Ⅱ级并发症。所有患者均获得随访，中位无进展生存时间为13.5个月，中位总生存时间为21.9个月。
晚期胃癌患者经过以MDT为指导的转化治疗后行D2胃癌根治术可延长生存期。
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目前，我国胃癌患者的5年生存率低于日本和韩国，主要是由于我国胃癌患者临床确诊时分期较晚[1]。晚期胃癌患者预后差，手术的死亡率及术后并发症发生率较高，因此，各种胃癌诊疗指南均建议晚期胃癌的手术治疗仅被用于解决出血、梗阻等急症。随着转化治疗概念的提出，经过转化治疗的晚期胃癌患者再接受外科手术治疗后生存时间有所延长[2]，但是围术期安全性问题也一直存在争论。本研究回顾性分析经转化治疗后行胃癌根治术的晚期胃癌患者的临床资料，总结转化治疗的经验。
纳入标准：（1）年龄20~75岁；（2）术前经胃镜及病理检查确诊为原发性胃癌，按照美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM肿瘤分期标准分为Ⅳ期；（3）经CT、PET-CT、腹腔镜探查明确诊断为不可切除的晚期胃癌；（4）所有患者必须经过转化治疗；（5）既往无手术、化疗及放疗史；（6）临床资料完整。排除标准：（1）<ⅣA期的胃癌；（2）有明显手术禁忌证；（3）不能完成随访；（4）临床资料不完整。根据入组标准筛选出晚期胃癌患者23例，其中男性16例，女性7例，平均年龄65.3岁（32~76岁）。选取2015年1月至2017年10月山西省肿瘤医院收治的23例经转化治疗后行手术切除的晚期胃癌患者，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态（PS）分级为0~2级，体质量指数（BMI）为（23.4±3.2）kg/m2；肿瘤部位：全胃13例，胃上部3例，胃中部4例，胃下部3例；Lauren分型：胃型18例，其他5例。23例晚期胃癌患者非治愈性因素包括肿瘤侵袭邻近结构（T4b，13例）、腹膜转移（P1，2例）、肝脏转移（H1，5例）和远处转移[M1，3例（卵巢转移2例，第16组淋巴结阳性1例）]。术前病理学诊断为腺癌13例，神经内分泌癌2例，印戒细胞癌5例，黏液腺癌3例；中分化8例，低分化15例。Borrmann分型[3]：Ⅰ型3例，Ⅱ型7例，Ⅲ型13例。所有患者经多学科诊疗（MDT）讨论后确定转化治疗的化疗方案及手术时机。所有患者均签署知情同意书。
13例患者选用DOS方案（奥沙利铂130 mg/m2+多西他赛75 mg/m2+雷替曲塞3 mg/m2），其中3例因出现Ⅲ级胃肠道不良反应[4]，调整为奥沙利铂130 mg/m2+氟尿嘧啶400 mg/m2+亚叶酸钙200 mg/m2+多西他赛75 mg/m2；1例患者使用1个周期后出现严重腹泻，调整为奥沙利铂130 mg/m2+多西他赛75 mg/m2。8例患者选用SOX方案（替吉奥60 mg/m2+奥沙利铂130 mg/m2），其中1例出现疾病进展，因人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性调整为曲妥珠单抗+DOS方案；1例使用2个周期后出现手足综合征，调整为FOLFOX方案（奥沙利铂130 mg/m2+氟尿嘧啶400 mg/m2）。2例HER2阳性患者采用曲妥珠单抗+DOS方案。化疗方案调整的依据为化疗不良反应达Ⅲ级或临床疗效评估病情稳定或进展[5]。
同一病灶采用同一检查手段进行评价，所有检查均在山西省肿瘤医院完成，并由相同医师评定。化疗完成3个周期，每个周期结束后行增强CT影像学检查，必要时选用PET-CT，由同一MDT团队评估。依据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）[6]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）。Becker病理学评估分级[7]：1级为完全退变（瘤床未见残余肿瘤细胞，1a）或近完全退变（瘤床残余肿瘤细胞<10%，1b）；2级为部分肿瘤退变（瘤床残余肿瘤细胞10%~50%）；3级为微小或无退变（瘤床残余肿瘤细胞>50%）。
所有患者化疗3个周期后行MDT讨论，患者非治愈性因素消失后行手术治疗，手术时间安排在末次化疗后3~4周实施，采用D2胃癌根治术。按照第14版日本胃癌处理规约[3]，依据肿瘤组织病理学分型和肿瘤部位，23例患者全部采取全胃切除+Roux-en-Y吻合术。
转化治疗效果评估：临床缓解率、化疗后临床与病理缓解程度比较。术中和术后情况：手术时间、出血量、淋巴结清扫数目、拔除胃管时间、恢复饮食时间、拔除引流管时间、住院时间、术后并发症情况（采用Clavien-Dindo标准对手术并发症进行分级[8]），按照AJCC第7版分期系统进行术后病理学分期。
采用门诊复查、电话及信件等方式进行随访。总生存（OS）时间定义为胃癌确诊至患者死亡或末次随访的时间。无进展生存（PFS）时间定义为从胃癌确诊至胃癌进展或患者死亡或末次随访的时间。
采用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理，计数资料比较采用Fisher确切概率法；计量资料符合正态分布，以均数±标准差（
±s）表示；采用Kaplan-Meier法进行生存分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
MDT疗效评估结果示，完全缓解2例（8.7%），部分缓解13例（56.5%），疾病稳定8例（34.8%），转化治疗缓解率为65.2%（15/23）。Becker病理学评估分级：1级5例，2级15例，3级3例。MDT疗效评估结果与病理学评估结果比较，差异无统计学意义（P=0.317）。≥Ⅲ级的化疗不良反应：白细胞减少症19例（82.6%），贫血6例（26.0%），血小板减少5例（21.7%），食欲减退12例（52.2%），神经不良反应4例（17.2%）。化疗期间无患者死亡。
23例患者均行全胃切除+Roux-en-Y吻合术，其中5例联合肝左外叶切除，2例联合肝转移灶切除，2例联合双侧卵巢切除，2例联合腹膜转移灶切除，3例联合左侧膈肌部分切除，联合脏器切除率为60.9%（14/23）。R0切除22例，R1切除1例（食管断端癌细胞阳性）。手术时间（135.5±32.1）min，术中出血量（356.7±101.3）ml，清扫淋巴结（35.5±10.3）枚。胃管留置时间（70.5±29.6）h，恢复流质饮食时间（85.0±21.5）h，引流管放置时间（196.2±36.2）h，术后患者住院时间（10.7±3.2）d。术后2例发生ⅢA级并发症，其中1例为双侧胸腔积液伴双下肺肺不张，经胸腔穿刺置管后好转，1例为腹腔积液感染，穿刺引流抗感染治疗后好转；2例发生Ⅱ级并发症，其中1例为肺部感染，抗感染等处理后好转，1例为切口脂肪液化，经换药后好转；总体并发症发生率为17.4%（4/23）。
随访截止日期为2018年10月31日，23例患者均获得随访，中位随访时间15.5个月（8~36个月），5例死亡。中位PFS时间为13.5个月，中位OS时间为21.9个月。
晚期胃癌患者无法达到R0切除，因此预后极差。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和日本胃癌处理规约中均明确指出：晚期胃癌的推荐治疗方法是化疗或联合靶向药物的系统治疗，外科手术仅作为姑息治疗措施处理梗阻及出血等症状[9,10]。R0切除是胃癌患者长期生存的重要影响因素之一，晚期胃癌患者失去了R0切除机会，预后很差，但是部分经过转化治疗的患者能够达到R0切除，生存期得到进一步延长。转化治疗也就成为胃癌研究领域的一大热点。
转化治疗是指初始为潜在可切除或不可切除晚期肿瘤，经术前治疗后实现手术根治[11]。2015年Fukuchi等[12]对151例初始不可切除的胃癌患者进行回顾性研究发现，40例转化治疗患者手术切除后（R0为32例，R1为3例，R2为5例），与单纯化疗组比较，预后有很大改善（5年OS率43%比1%，5年PFS率36%比0），其中R0切除组与非R0切除相比，预后最佳（5年OS率49%比15%）。GYMSSA研究是首个对比转化治疗模式与单纯化疗的随机对照试验（RCT）研究，入组17例患者。肿瘤细胞灭活术（CRS）+腹腔热灌注化疗（HIPEC）组的中位生存时间为11.3个月，单纯化疗组为4.3个月，研究显示部分患者可从手术中获益，但仍旧缺乏高级别证据[13]。本研究中23例晚期胃癌患者经转化治疗后实施手术，其中位PFS时间为13.5个月，中位OS时间为21.9个月，与同类型研究结果比较，生存期有所延长。提示对于不可切除的晚期胃癌患者，经转化治疗后部分患者可以获得根治性切除机会，因而生存时间得到延长[14]。
转化治疗后的组织水肿和炎性反应可能增加胃癌患者手术难度，造成手术时间延长，影响术后伤口愈合，术后并发症发生率升高，住院时间延长[15]。Ito等[16]回顾性分析显示Ⅳ期胃癌患者转化治疗后行手术，术后并发症的发生率21.4%；梁品等[17]的研究显示，转化治疗患者术后并发症发生率为33.3%。本研究中并发症发生率为17.4%，住院期间死亡率为0。关于并发症发生率高于常规胃癌根治术平均并发症发生率的原因，我们认为一是因为患者经过多周期的化疗，肿瘤组织纤维化明显与周围器官间隙欠清晰、血管脆性增加、组织水肿等导致手术难度加大；二是患者经过化疗后机体免疫力及营养状况明显降低，导致术后机体抗感染能力及愈合能力降低；三是部分化疗方案对肝肾功能的影响，造成机体生成的各种因子及蛋白水平降低，导致机体在手术打击后恢复困难；四是晚期胃癌患者长期未能正常饮食，导致机体营养状况明显衰竭等因素。因而，我们建议在末次化疗后3~4周实施手术治疗，同时积极进行营养支持治疗等以期降低手术并发症的发生率，而这些措施还需要大量的循证医学证据和大量的外科手术经验积累。
晚期胃癌转化治疗后手术时机的选择也尚无定论。不可切除的因素转化治疗后变为可切除的因素时就是手术实施的时机。主要是指局部原发灶退缩明显可达到R0切除；肝转移病灶及原发病灶能达到R0切除；局部转移病灶缩小为可切除程度；伴有可切除的远处转移灶如卵巢转移、孤立第16组淋巴结转移等时原发灶可达到R0切除。通过相关检查按时、及时评估患者病情变化结合MDT讨论，综合判断患者疾病进展情况，实施个体化的治疗方案。笔者团队针对同一病灶采用同一检查手段进行评价，所有检查均在山西省肿瘤医院完成，并由相同医师评定；化疗完成3个周期，每个周期结束后行增强CT影像学检查，必要时选用PET-CT检查；依据RECIST对肿瘤进行评定，由同一MDT团队评估从而确定手术时机。依据以上原则，本研究中的R0切除率达到95.7%，其中1例患者是食管断端可见少量癌细胞，可能是因为癌细胞沿迷走神经鞘浸润有关。
本研究尚存在不足，属于回顾性研究，病例数少，仅进行了描述性分析。总之，转化治疗是目前晚期胃癌最有希望的治疗手段之一，但其中许多问题均没有明确的指南，因此迫切需要积极开展大样本、多中心、前瞻性临床研究去提供证据、尽早制定相关指南或共识，以期进一步改善晚期胃癌患者的预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
