探讨肺肉瘤样癌（PSC）新辅助化疗对患者手术的影响。
回顾性分析南京医科大学附属老年医院收治的1例PSC（cT3NxM0）患者的临床资料、病理特点和治疗方案，并复习相关文献。
该患者接受2个周期新辅助化疗后，肺部原发灶退缩明显，获得手术切除机会，实现R0切除。术后病理分期为ypT1N0M0 ⅠA期。
PSC预后差，手术切除是最重要的治疗模式。早期患者建议采用新辅助化疗联合手术切除，或手术切除联合辅助化疗方式治疗。
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肺肉瘤样癌（PSC）是一种较少见的癌和肉瘤样形态混合于一个瘤体内的恶性肿瘤，是一类分化差、发病率较低的非小细胞肺癌（NSCLC）。PSC侵袭性强，易复发与转移，对放化疗均不敏感，临床预后差。现报道我院收治的1例PSC新辅助化疗后行R0切除的患者，并复习文献。
患者，女性，53岁，因右侧胸痛1个月余入我院。患者2017年6月无明显诱因出现右侧胸痛，无发热、咯血，无咳嗽、咳痰。既往体健，无吸烟史，无特殊基础病史。查体：体表面积1.51 m2，体能状态（PS）评分1分。神志清楚，精神尚可，浅表淋巴结未触及明显肿大。气管居中，颈静脉无怒张。双侧胸廓对称，双肺呼吸音清，无干湿性啰音及胸膜摩擦音。心率78次/min，律齐。实验室检查：血常规、癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白21-1（CY21-1）、糖类抗原19-9（CA19-9）等均在正常范围；血生化：清蛋白39 g/L，谷氨酰转肽酶98 U/L，葡萄糖6.38 mmol/L，超敏C反应蛋白55.59 mg/L。胸部CT示：右肺上叶肿块，大小为6.4 cm×5.1 cm，考虑肺癌，右肺门及纵隔淋巴结轻度增大（图1）。头颅磁共振检查：右侧额叶及颞叶皮层下缺血灶，两侧上颌窦炎。外院上腹部CT检查示：左肾囊肿。进一步行肺穿刺活组织检查，病理免疫组织化学结果：AE1/AE（+++）、CK7（+/-）、p63（+）、p40（+）、CK5/6（少数+）、TTF-1（-）、NapsinA（-）、Ki-67（40%+）、SMA（-）、Desmin（-）、CD117（-）、CD34（血管+）、Vim（+）、S-100（+/-）。右肺为恶性肿瘤，分化程度差，倾向肉瘤样癌或多形性癌可能（图2）。临床分期cT3NxM0。肺组织基因检测示：表皮生长因子受体（EGFR）突变（第19号外显子）；ALK、RET、ROS1、MET、HER2、KRAS、BRAF均未检测到突变；MYC基因扩增，TP53 C135Y突变，VEGFA基因扩增。经我院多学科综合诊疗（MDT）评估后，该患者于2017年7月19日开始接受化疗，方案为紫杉醇脂质体210 mg第1天+顺铂40 mg第1天至第3天，21 d为1个疗程，化疗2个周期。第1个周期化疗后肺部肿块缩小明显（图1B），2个周期化疗后肿块进一步缩小（图1），遂于2017年9月行VATS右上肺叶切除+淋巴结清扫术。术中切除右上肺叶，系统性清扫纵隔、肺门淋巴结。术后病理示：（右上肺）周围型结节型低分化癌（化疗后改变），大小为2.5 cm×2.5 cm×2.0 cm，显示低分化腺癌成分，癌成分占肿块的10%，坏死组织占肿块的90%，胸膜、支气管切缘、神经、脉管无侵犯，淋巴结0/14（图2）。术后病理分期：ypT1N0M0，ⅠA期。术后继续完成原方案2个周期辅助化疗，患者耐受差，终止进一步治疗，定期随访评估。截至2019年2月底，该患者未见复发转移，生命质量良好。
PSC是一组较罕见的NSCLC[1]，约占所有肺恶性肿瘤的0.1%~1.3%。该病最早在1980年由Kika等发现，被定义为一类兼有癌及肉瘤样成分的低分化NSCLC（两种成分需各占10%以上），其中上皮成分以鳞状细胞癌多见，其次为腺癌及大细胞癌，小细胞癌罕见[2]。2015年世界卫生组织（WHO）肺肿瘤分类中将其分为5种亚型：多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。PSC细胞低分化，侵袭性强，易复发与转移，化疗不敏感，临床预后差。
PSC多发于男性吸烟者，诊断时平均年龄60岁，病变部位以上叶略多，病灶直径多> 5 cm，且容易侵犯邻近组织器官，如胸膜、胸壁、横膈或纵隔等[3]。临床表现为咳嗽、胸痛、咯血、胸腔积液等，依肿块部位而定。CT作为PSC主要影像学检查手段，无明显特异性，主要表现为中央支气管型和周围侵犯型两大类型。中央支气管型生长较缓慢，以局部侵犯为主；而外周型则易早期广泛转移，预后较差。PET-CT上病灶中位最大标准摄取值约15，但与肿瘤大小、病理类型及分期无明显相关性，且不能提示预后[4]。单纯依靠组织病理学诊断PSC和其亚型准确性欠佳，进一步免疫组织化学分析必须有细胞角蛋白阳性，包括AE1AE3、CAM5.2、CK18、CK7；波形蛋白、CEA和平滑肌标志应为阳性；如果形态学上存在经典癌成分，那么上皮标志阳性并不是必需的。本例患者为女性，相对较年轻，肿块大小及发生部位符合PSC一般特点，但无局部侵犯，最终经肺穿刺活组织检查确诊。
2015年WHO推荐对PSC患者采用组织学标本进行分子学检测，PSC中常见的突变基因为KRAS和TP53，EGFR突变比例存在差异。近年来，Liu等[5]在PSC中发现Met基因改变存在一种独特的高频改变，导致第14号外显子跳跃（exon14Δ），可能存在靶向意义。Fallet等[6]对81例PSC患者组织学标本行检测发现，最常见的突变基因分别是KRAS（27.2%）、EGFR（22.2%）、TP53（22.2%）、STK11（7.4%）、NOTCH1（4.9%）、NRAS（4.9%）以及PI3KCA（4.9%），而32例患者同时存在两种及以上突变基因。Mehrad等[7]对23例PSC患者病理组织检测发现，TP53、KRAS、ATM、EGFR、MET exon14Δ突变比例分别为74.0%、43.4%、17.3%、8.7%和11.1%。另一项对125例PSC患者的分子检测显示：74%患者存在TP53突变，34%存在KRAS突变，其他分子突变情况包括：Met（13.6%）、EGFR（8.8%）、BRAF（7.2%）、HER2（1.6%）、RET（0.8%）以及MET exon14Δ（12%）[8]。此外，研究发现相比普通NSCLC，PSC有着更高的程序性死亡受体配体1（PD-L1）阳性率（25%~69.2%），且PD-L1的表达与N2淋巴结转移、KRAS突变存在相关性[9]。本例患者治疗前常规行组织病理基因检测[未行程序性死亡受体1（PD-1）、PD-L1检测]，结果仅存在EGFR突变（第19号外显子），与既往研究报道存在较大差异。
相较于肺腺癌或鳞状细胞癌，PSC预后差。Maneenil等[10]统计了127例PSC患者，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者比例分别为15.9%，20.6%，22.2%和41.3%，结果显示中位生存时间9.9个月，1、2、5年生存率分别为42%、23%和15%。传统放化疗对于PSC的疗效均不理想，手术切除是最重要的治疗模式。早期患者，建议采用新辅助化疗联合手术切除，或手术切除联合辅助化疗方式治疗，传统姑息性化疗疗效不佳。即使部分患者未能达到R0切除，局部放疗也可使其局部复发率下降约15%。Vieira等[11]研究了97例晚期转移性PSC患者，其中73%的患者接受了含铂方案化疗，首次评估时，69%的患者出现疾病进展，31%患者为疾病稳定，16.5%达到部分缓解，生存分析发现含铂化疗方案较非含铂方案存在一定的生存优势，总生存时间延长近2个月。PSC的预后和分期及肿块大小相关。PSC容易转移可能与血管浸润相关，另外c-Met表达与血管浸润的相关性研究提示c-Met可能存在促血管生成作用，90%的PSC存在血管浸润提示抗血管生成可能对此类患者有效[12]。本例患者病灶局限，影像学未见局部侵犯，但肿块最大径> 5 cm，故采取新辅助化疗+手术切除+术后辅助化疗治疗模式，化疗方案选用顺铂联合紫杉醇，兼顾癌及肉瘤成分。该患者肿瘤细胞对化疗药物应答良好，2个周期化疗后肿块明显缩小，成功行R0切除，术后分期yT1cN0M0 ⅠA期，手术标本病理示肿瘤组织大量坏死，未见肉瘤样成分，提示肉瘤组织可能对顺铂+紫杉醇方案敏感，但仍需进行较大样本临床试验进一步证实。术后继续行原方案辅助化疗，但患者仅完成2个周期，自行终止治疗。目前定期随访复查，截至2019年2月底，未见疾病复发进展。预后方面，患者存在大肿块不良因素，但分期早、无局部浸润、年轻、病理无鳞状细胞癌成分，行R0手术切除+新辅助化疗，可能提示该患者预后较好，即使该患者后期出现复发，仍可采用原方案化疗，联合或不联合EGFR-酪氨酸激酶抑制剂或抗血管生成靶向治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突
