Th17被认为是CD4⁺ T细胞中不同于Th1、Th2的一个特殊亚群，在2005年Harrington在进行动物实验时偶然发现一类能大量分泌白细胞介素17（IL-17）的CD4⁺ T细胞，遂将其命名为Th17^[3]。细胞核内视黄酸相关孤儿受体-γt（ROR-γt）和信号转导转录激活因子3（STAT3），对于Th17的分化发育以及维持Th17的功能具有不可或缺的重要作用^[4]。IL-6和转化生长因子β（TGF-β）对Th17的分化起着至关重要作用。研究表明当IL-6存在时Th0向Th17分化还是Treg分化主要取决于TGF-β的浓度，低浓度的TGF-β可使ROR-γt表达上调，促使Th0向Th17分化，反之可抑制ROR-γt表达，促进叉头转录因子p3（Foxp3）的表达，使得Th0向Treg分化^[5]。但也有研究发现，当缺乏IL-6时，IL-21和TGF-β同样能诱导上调ROR-γt，抑制Foxp3表达，从而促进Th17分化^[6]。作为一种促炎细胞，Th17主要通过分泌IL-17发挥免疫功能^[7]。不少研究表明Th17和IL-17可参与哮喘、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等多种自身免疫性疾病的发生，Th17在恶性肿瘤中的作用仍存在较大争议^[8,9]。

Sakaguchi等^[10]在1995年将CD4⁺ CD25⁺ T细胞回输胸腺切除的小鼠，发现小鼠并未发生自身免疫性疾病，并证明Treg细胞具有可靠的免疫抑制作用，遂将其命名为Treg细胞。Treg细胞分化条件如前所述。尽管Treg细胞仅占CD4⁺ T细胞的2%~5%，具有高度免疫抑制作用的Treg细胞在机体免疫调节和促进肿瘤免疫逃逸等方面具有重要作用^[11,12]。

Foxp3对于维持Treg细胞的免疫抑制功能有重要作用^[13]，在Foxp3的C端存在叉状结构，可通过与DNA结合从而抑制相应靶基因表达，可使肿瘤坏死因子（TNF）、IL-2、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等相关促炎因子表达下调^[14]。IL-10作为Treg细胞的主要效应细胞因子，可以诱导树突细胞（DC）凋亡，抑制DC分化，削弱其抗原提呈能力，并且可以下调CD80和CD86等共刺激分子，干扰T细胞活化从而发挥强大的免疫抑制功能^[15]。基于以上理论我们不难推测出Treg细胞在降低机体对肿瘤的免疫效应和促进肿瘤的免疫逃逸过程中可能发挥着一定的重要作用。

对于Th17究竟是发挥抗肿瘤还是促进肿瘤的效应目前尚存在较大分歧，一方面不少研究显示在多种肿瘤的发生中常伴随着IL-17、血管生成数量的上升。另一方面，也有一些研究发现肿瘤病灶中随着Th17的浸润，伴有CD4⁺和CD8⁺ T细胞的增多，干扰素（IFN）-γ的表达增高等，而这些指标普遍为提示肿瘤患者预后较好的指标，有利于机体发挥抗肿瘤效应。

Ye等^[16]对肺癌患者合并恶性胸腔积液和外周血Th17细胞进行计数，发现胸腔积液中Th17显著升高且高于外周血，并观察到Th17的水平与患者的预后呈正相关。也有研究显示ROR-γt可促进Th17向CD8⁺细胞毒性T细胞（Tc）和效应T细胞转化，能发挥抗肿瘤效应，ROR-γt通过促进Th17分泌IL-17从而降低免疫检查点水平，解除免疫抑制效应^[17]。Benatar等^[18]给小鼠接种NSCLC细胞，再注射重组IL-17E，结果显示注射IL-17E的小鼠有着更高的抗肿瘤能力。同样有研究显示肿瘤微环境中的Th17能够激活DC，促进效应T细胞和Tc形成并募集其定植于肿瘤病灶中，促使自然杀伤细胞浸润等，间接发挥抗肿瘤效应^[19]。

Th17所分泌的IL-17有着明确的促炎效应，IL-17能刺激成纤维细胞表达血管内皮生长因子（VEGF），诱导肿瘤微环境中新生血管生成^[20]。Huang等^[21]检测肺腺癌小鼠体内IL-17，发现IL-17较正常对照组高，且肿瘤微血管密度（MVD）与IL-17及VEGF的表达呈正相关，IL-17可通过肺腺癌中的STAT信号途径促进血管生成诱导物IL-6、IL-8和VEGF的产生。同样有研究发现，注射IL-17小鼠的肿瘤生长速度比未注射小鼠明显加快，而对于IL-17基因缺陷小鼠，肿瘤生长速度明显减慢，提示IL-17发挥着致瘤效应^[22]。Chang等^[23]通过流感嗜血杆菌诱导的长期慢性呼吸道炎症而建立小鼠的自发性肺癌模型，发现小鼠肺癌组织中有较多Th17和Treg细胞浸润，其中IL-17基因敲除肺癌小鼠抗原Ki-67阳性肿瘤细胞数也较非IL-17基因缺陷小鼠明显下降，对于非IL-17基因缺陷小鼠给予抗IL-17抗体后肿瘤生长速度可下降。除此还有研究发现IL-17还可通过破坏内皮完整性，改变血管通透性来促进肿瘤转移，Kulig等^[24]发现在肺转移癌小鼠中IL-17基因敲除小鼠转移灶较小且内皮损伤较少。

目前普遍认为具有强大免疫抑制功能的Treg细胞能降低机体对肿瘤的免疫能力，促使NSCLC的免疫逃逸，与患者的预后呈负相关。研究发现Treg细胞在小鼠肺腺癌模型中可抑制CD8⁺ T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性作用，而当Treg细胞缺失时，CD8⁺ T细胞所释放的穿孔素、颗粒酶等水平上调，IFN-γ分泌也有所提升^[25]。Karlicic等^[26]发现肺癌患者肿瘤组织和外周血中TGF-β和IL-10水平均较健康人群和正常组织升高，提示Treg细胞通过分泌IL-10降低细胞免疫功能。Foxp3⁺ Treg细胞在肺癌患者外周血中较健康者明显增高，而当NSCLC患者接受手术治疗后Foxp3⁺ Treg细胞数量又较术前下降，也证明Treg细胞可促进NSCLC发生^[27]。程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体1（PD-L1）结合后可启动免疫负性调节通路，介导肿瘤免疫逃逸的发生，而作为同样具有免疫抑制效应的Treg细胞和PD-1/PD-L1通路相关性的研究逐步开展，一些研究也表明表达PD-1的T细胞和Foxp3⁺ Treg细胞在数量上呈现出一定的相关性，PD-1分子在Treg细胞表面呈高表达，是Treg细胞发挥免疫抑制的另一个重要途径^[28]。

Th17和Treg细胞具有一定的可塑性，在一定条件下可以相互转换，共同维持免疫微环境的稳定性。除IL-6和低浓度TGF-β外，IL-1β也是促使Treg细胞向Th17转化的另一重要因素，IL-1β可下调Foxp3，抑制Treg的功能^[29]。有学者也指出当上调ROR-γt并下调Foxp3时Treg细胞也能分泌一定的IL-17，使得Treg细胞具有了一部分的Th17功能^[30]。除此之外，Ghadiri等^[31]发现微RNA也在Th17与Treg细胞的相互转换中扮演着一定的角色，例如miR-34a可促进Th17的分化，抑制Treg细胞的功能。

近年来Th17/Treg平衡理论是传统Th1/Th2平衡理论的有效补充。有研究发现NSCLC患者外周血Th17和Treg细胞均升高，Th17/Treg比值较健康人群也升高，并且和肿瘤的分期呈正相关^[32]。Th17/Treg平衡在肿瘤的不同阶段是朝着不同方向偏移的，在早期时肿瘤分泌较低水平的TGF-β在IL-6的协助下促进Th17的分化，使得Th17/Treg平衡向Th17偏移^[32]，随着疾病进展至中晚期时TGF-β大量分泌，Foxp3上调明显，Th17被抑制，使得Th17/Treg平衡朝Treg偏移。对于Th17究竟是抗肿瘤还是促肿瘤并非单纯取决于Th17或Treg细胞，而是取决于Th17/Treg平衡的整体效应。