化疗是乳腺癌治疗过程中的一个重要手段，而骨髓抑制是不可忽视的不良反应，同时是否出现骨髓抑制从一定程度上反映了化学药物的有效性。回顾性研究发现在早期乳腺癌化疗过程中出现骨髓抑制的患者有更好的生存优势。文章将探讨骨髓抑制在早期乳腺癌化疗过程中的意义。
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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是病死的主要原因之一[1]。在早期乳腺癌中，化疗是治疗的一个重要组成部分[2]。现今新的靶向治疗[3]和免疫治疗[4]越来越受到人们的关注，但在早期乳腺癌中，传统的化疗仍然很重要[5]。骨髓抑制是常见的化疗不良反应，是一种主要的剂量限制毒性[6]，与此同时也可能是一个药代动力学参数[7]，指示药物暴露水平、剂量密度传递和（或）代谢活动，也可能是一个药效学参数，反映不同组织对化疗的敏感性[8]。其中化疗引起的中性粒细胞减少（CIN）是最常见的骨髓抑制类型。在许多癌症类型中，CIN都与更好的生存率有关。事实上，化疗诱导的骨髓抑制可能是细胞毒活性的直接替代品，代表了药物有效性的生物学指标，因此可能预测治疗效果[9]。文章就骨髓抑制在早期乳腺癌化疗过程中的意义进行综述。
Ma等[10]将患者分为CIN组与非CIN组，比较分析两组的临床病理特征及生存率。分析数据后，发现两组患者总生存（OS）和局部无复发生存（LRFS）差异无统计学意义。但CIN组无病生存（DFS）和远处无转移生存（DMFS）差异均有统计学意义。在Cameron等[11]的分析中得出了在2~3级CIN患者中，45%患者比非CIN症患者有10%的绝对生存优势。Han等[12]发现在接受辅助治疗的早期乳腺癌患者中，没有出现CIN的患者5年生存率为65%，明显低于轻度CIN（1~2级）（89%）和重度CIN（84%）。同样，化疗期间轻度和重度CIN对死亡风险均有显著的、有利的影响。Abraham等[8]对无复发生存（RFS）以及乳腺癌特异性生存（BCSS）进行研究。多变量分析确定3级CIN为RFS的独立预测因子。BCSS也有类似的趋势。这项大型研究表明，CIN与生存率增加之间存在显著的相关性。
关于新辅助化疗，Ishitobi等[13]评估了CIN与远处无病生存（DDFS）的关系，多因素分析表明CIN是DDFS的独立预后因素。
Saarto等[14]研究化疗的血液学毒性对DDFS和OS的影响。化疗期间白细胞计数最低点较低的患者DDFS和OS明显较好。Poikonen等[15]的研究得出了辅助化疗期间白细胞计数最低点与DDFS有利相关的结论。在多因素生存分析中，白细胞计数最低点并不是一个独立的预后因素。研究认为可能是因为白细胞计数最低点检测的时间各不相同。若将分析局限于在每周期的第9天到第14天之间降至最低点的患者，则DDFS与白细胞计数减少程度之间的相关性更强。Kumpulainen等[16]对194例患者的随访表明，乳腺癌辅助化疗期间白细胞计数较低，对预后差异无统计学意义。
Mayers等[17]在研究中分析了经历3、4级骨髓抑制对生存的影响，平均随访时间9.6年。单因素分析表明，经历过这种毒性（3、4级）的患者有更好的结果。多变量分析骨髓抑制依然具有边缘统计学意义。
骨髓抑制是化疗药物的不良反应，是患者感染相关发病率的主要原因[18]。4级CIN及发热性中性粒细胞减少症（FN）是骨髓抑制最严重的表现，是化疗剂量延迟和（或）减少的关键驱动因素，可能影响治疗效果[19]，掌握危险因素便于防治。欧洲一项前瞻性观察性研究中[20]，评估患者和治疗因素影响发病率的4级CIN，确定4级CIN的危险因素为年龄较大、体质量较轻、计划剂量强度较高、计划周期数较高、血管共病、基线白细胞计数较低、基线胆红素较高。CIN发生前使用集落刺激因子、剂量延迟和剂量减少对4级CIN具有保护作用。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用降低了FN的风险[21,22]，对于保证剂量强度和顺利完成化疗有重要作用。
采用固定方案剂量的乳腺癌辅助化疗似乎使一组血液耐受较好的患者的剂量强度处于无效水平，有研究认为需要对化疗剂量进行更多的个人规划。Bergh等[23]随机比较了高剂量化疗和基于血液毒性的G-CSF支持的定制化疗对RFS的影响。结果表明，G-CSF支持的定制化疗比高剂量化疗更能改善RFS。此研究的不足是以高剂量化疗为对照，不是以标准化疗为对照。SBG 2000-1是一项随机试验，目的是根据基于体表面积的标准剂量化疗的毒性等级，比较单独使用无G-CSF支持的化疗方案[24]。剂量增加对10年DDFS或OS的改善差异无统计学意义。与标准化疗相比，在血液学不良反应较低的患者中，升级和调整剂量的化疗在统计学上没有显示出显著的改善，但是所有疗效参数都显示出针对特定治疗的数值优势。同时亚组分析显示，与标准剂量相比，使用定制剂量治疗的3级肿瘤患者的DDFS明显好于标准剂量。多中心随机临床研究PANTHER认为基于体表面积的化疗不能个体化解释药代动力学的差异，剂量调整是一种可行的策略，可以在不增加毒性的情况下改善肥胖患者的预后[25]。
早期乳腺癌患者化疗过程中骨髓抑制与预后关系的临床研究
早期乳腺癌患者化疗过程中骨髓抑制与预后关系的临床研究
| 文献 | 发表年份 | 患者情况 | 化疗方案 | 研究指标 | 随访时间（月） | 预后指标 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Abraham等[8] | 2015 | 6 248例 | E - CMF/CMF/EC - T/EC - TG/ | CIN | 74.4 | RFS、BCSS | 0.02 |
| T-EC/TG-EC | 0.06 | ||||||
| Ma等[10] | 2016 | 410例（T1~4N0~3M0） | FEC/TEC/TC | CIN | 62 | DFS、DMFS | 0.009 |
| 0.005 | |||||||
| Cameron等[11] | 2003 | 750例（早期） | CMF | CIN | 48 | OS | 0.001 |
| Han等[12] | 2012 | 365例（早期） | CEF | CIN | 65 | OS | 0.001（轻度CIN） |
| 0.033（重度CIN） | |||||||
| Ishitobi等[13] | 2010 | 103例（T2~4N0~3M0）、新辅助 | ED | CIN | 55 | DDFS | 0.02 |
| Saarto等[14] | 1997 | 211例（淋巴结阳性的Ⅳ期和Ⅳ期） | CAF | 白细胞计数最低点 | 91.2 | DDFS、OS | 0.01 |
| 0.04 | |||||||
| Poikonen等[15] | 1999 | 368例（淋巴结阳性；T1~4） | CMF | 白细胞计数最低点 | 68 | DDFS、OS | 0.02 |
| 0.06 | |||||||
| Kumpulainen等[16] | 2009 | 194例（Ⅳ～ⅢB） | CNF/CMF | 白细胞计数减少 | 154.8 | DFS、OS | 无意义 |
| Mayers等[17] | 2001 | 680例（排除转移性乳腺癌） | CMF | 骨髓抑制 | 115.2 | OS | 0.05 |
注：化疗方案中C为环磷酰胺，M为甲氨蝶呤，F为5-氟尿嘧啶（CAF中F代表口服氟哌啶醇），E/A为表柔比星，T/D为多西紫杉醇，G为吉西他滨，N为米托蒽醌；CIN为中性粒细胞减少；DFS为无病生存；DMFS为远处无转移生存；OS为总生存；RFS为无复发生存；BCSS为乳腺癌特异性生存；DDFS为远处无病生存
中性粒细胞与恶性肿瘤的增殖以及转移关系复杂，并不是单纯的抑制作用。肿瘤相关中性粒细胞是肿瘤微环境中重要的炎性细胞[26]，在肿瘤发展过程中，中性粒细胞可以释放刺激肿瘤细胞增殖的因子[27]。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）在恶性肿瘤与高病死率有关，有Meta分析结果表明在乳腺癌中，高NLR与乳腺癌的不良OS和DFS有关[28]。同时越来越多的证据表明中性粒细胞在乳腺癌发展到转移过程中的作用[27,29]，有研究表明在小鼠模型中中性粒细胞的缺失可在不影响原发性肿瘤进展的情况下，显著减少乳腺癌的肺和淋巴结转移[30]。这可能也是化疗过程中出现白细胞数减少或者CIN的患者预后较好的原因之一。
临床研究表明，骨髓抑制不仅可以作为感染性并发症的预测因素，而且可以作为化疗药物有效性的指标，同时CIN的出现可能一定程度上抑制了肿瘤的发展和转移。这使得骨髓抑制在早期乳腺癌中可以作为一个改善生存结局的替代预后指标。诚然，骨髓抑制作为化疗的不良反应，这些重要和具有挑战性的作用必须进行前瞻性研究评估，包括在骨髓抑制程度指导下对乳腺癌和临床环境中的各种化疗方案进行逐步增加剂量的研究，期待个体化的精准治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突
