微卫星不稳定性（MSI）是由DNA错配修复（MMR）蛋白功能缺陷导致，与多种肿瘤发生发展、预后及疗效预测密切相关。微卫星高度不稳定（MSI-H）与错配修复蛋白缺乏（dMMR）可能是胃癌患者预后良好的预测因素，也可能是可切除胃癌化疗疗效的负性预测因素；同时MSI-H/dMMR是晚期胃癌免疫检查点抑制剂有效治疗的预测标志物，但对于晚期胃癌姑息化疗的预测作用尚未明确。文章就MSI/MMR状态与胃癌预后及疗效预测方面的相关性研究进展进行阐述。
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微卫星不稳定性（MSI）是指与正常组织相比，肿瘤细胞中微卫星区域由于重复序列的插入或缺失而导致的微卫星长度的任何变化，其发生的实质是DNA错配修复（MMR）蛋白表达缺失。研究表明MSI在结直肠癌、食管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆管癌、胃癌等多种肿瘤中均有发生，其中在胃癌中的发生率为5.6%~33.9%。MSI与胃癌患者的预后和疗效预测具有一定的相关性，且与临床分期密切相关，但结论尚不统一，存在一定争议，数据总结尚不充分。文章就MSI/MMR状态与胃癌预后及疗效预测方面的相关性研究进展进行综述。
微卫星是指DNA基因组中1~6个核苷酸的串联重复序列，多分布于基因组的编码区。参照1997年美国国家癌症研究所（NCI）推荐的评估方法，可以使用2个单核苷酸标志物（BAT-25、BAT-26）以及3个二核苷酸标志物（D2S123、D5S346、D17S250）评估MSI[1]：当2个或更多标志物在5个基因位点上显示出不稳定性时，认为肿瘤具有微卫星高度不稳定性（MSI-H）；1个基因位点不稳定则为微卫星低度不稳定性（MSI-L）；无涉及基因位点不稳定为微卫星稳定肿瘤（MSS）。MSI在多种肿瘤中均有发生，其发生的实质是由于DNA错配修复基因的表观遗传失活或者种系突变，导致MMR蛋白表达缺失错配修复蛋白缺乏（dMMR），不能修复DNA复制过程中碱基的插入或缺失，从而发生MSI或癌基因的突变，这种修复方式则称为MMR，因此dMMR常被认为是MSI-H的标志。
MSI在胃癌中的发生率为5.6%~33.9%[2,3]，其原因是在人类基因组中存在大量微卫星区域，MSI检测的位点为2~13个[4,5]，而MSI的发生率取决于被研究的位点。参照NCI标准，将胃癌分为MSI-H、MSI-L以及MSS。研究资料表明，胃癌中MSI的发生与临床分期、Lauren分型、肿瘤部位、性别、年龄等密切相关。2018年Polom等[6]纳入48项研究的荟萃分析显示，MSI-H/dMMR在胃癌的各个阶段均有发生，但集中于Ⅰ~Ⅲ期，其分布的比例Ⅰ期11.2%，Ⅱ期21.2%，Ⅲ期10.8%，Ⅳ期7.9%；肠型胃癌MSI的发生率为10.7%，高于混合型胃癌（0.9%）和弥漫型胃癌（2.9%）（OR=2.23，95% CI 1.94~2.57，P<0.001）；胃原发灶位于胃上部、中部及下部MSI的发生率分别为9.5%、8.8%和22.0%，表明MSI多发生于胃中、下部（OR=0.38，95% CI 0.32~0.44，P<0.001）；女性胃癌患者MSI发生率为46.2%，较MSS（33.7%）的发生率高（OR=1.57，95% CI 1.31~1.89，P<0.001）；胃癌患者中，发生MSI的患者平均年龄65.9岁，发生MSS的患者平均年龄60.4岁，表明MSI的发生与年龄相关（OR=1.58，95% CI 2.20~1.13，P<0.001）。
同已报道的结直肠癌等研究结果相似，在胃癌中MSI-H与dMMR也具有高度一致性。Kim等[7]对胃癌的微卫星状态与MMR蛋白的表达情况进行了评估，MSI-H和dMMR表达的一致性约80%~94%；2017年，Smyth等[8]使用MSI分析系统检测胃癌患者MSI的程度，同时使用免疫组织化学方法来检测MMR蛋白的表达情况，结果显示MSI-H和dMMR一致性高达97.6%；Hashimoto等[9]发现85.7%的dMMR胃癌为MSI-H表型，再次证实了胃癌中MSI-H与dMMR高度一致。
多数研究提示微卫星状态与胃癌患者的预后相关，且MSI-H/dMMR是Ⅰ~Ⅲ期胃癌预后良好的预测因素。Schneider等[10]对来自北美地区的169例胃癌切除术后的患者进行预后分析，发现MSI-H/dMMR胃癌患者的5年生存率最高（21.5%），而MSI-L和MSS表型的胃癌患者5年生存率为8.9%和8.3%；虽然MSI-L和MSS患者的5年生存率相似（8.9%比8.3%），但MSI-L患者的中位生存期（587 d）长于MSS型患者（587 d比265 d，P=0.027），提示微卫星的状态与Ⅰ~Ⅲ期胃癌的预后相关。Falchetti等[11]纳入159例胃癌根治术后的患者进行研究，结果表明Ⅰ~Ⅲ期的MSI-H/dMMR胃癌患者7年生存率高于MSS/MSI-L患者[（48.2±9.6）%比（28.0±3.4）%，P=0.030]，提示MSI-H/dMMR是Ⅰ~Ⅲ期胃癌预后良好的预测因素（HR=0.49，95% CI 0.28~0.86，P=0.01）。2012年Fang等[12]对214例经胃癌切除术后的患者进行随访，发现MSI-H/dMMR胃癌患者的3年无病生存（DFS）率较MSS/MSI-L更长（71.8%比55.2%，P=0.076），且MSI-H/dMMR胃癌患者5年总生存（OS）率优于MSI-L/MSS患者（68%比47.6%，P=0.030），同样提示MSI-H/dMMR是Ⅰ~Ⅲ期胃癌预后的有利预测因素。MAGIC试验[8]结果表明，根治性切除术后的胃癌患者中，MSI-H/dMMR患者OS时间长于非MSI-H/dMMR患者，提示MSI-H/dMMR是Ⅰ~Ⅲ期胃癌预后的有利预测因素。
Polom等[13]对胃癌切除术后具有切缘阳性的患者进行研究，发现尽管切缘阳性，对于MSI-H/dMMR胃癌患者，其3、5、10年的疾病相关生存率分别为38.5%、30.8%和15.4%，而MSS患者为9.1%、0和0，MSI-H/dMMR胃癌患者仍较MSI-L/MSS患者具有较好的预后，提示MSI-H/dMMR是Ⅰ~Ⅲ期胃癌预后良好的预测因素。但是，也有研究显示MSI-H/dMMR仅对Ⅱ期胃癌有意义。在2006年Beghelli等[4]对510例胃癌患者（早期胃癌患者64例，局部进展期患者446例）进行研究，所有患者均未接受术前或术后放化疗，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期MSI患者的2年OS率分别为100%、86%、75%、29%，5年OS率分别为82%、87%、46%、19%；MSS患者2年OS率分别为92%、37%、37%、18%，5年OS率分别为87%、20%、46%、4%；表明MSI型胃癌患者较MSS患者预后更好（P<0.001），且MSI状态对只对Ⅱ期胃癌患者的生存有影响（P=0.011，HR=0.3，95% CI 0.1~0.8）。
MSI-H/dMMR可能是Ⅰ~Ⅲ期胃癌患者的预后良好的预测因素，而对于Ⅰ~Ⅲ期的肠型胃癌，研究发现MSI-H/dMMR与Ⅰ~Ⅲ期肠型胃癌预后预测密切相关。Marrelli等[14]关于MSI和肠型非贲门胃癌预后的前瞻性研究，对435例R0切除术后的肠型非贲门胃癌患者进行随访，发现MSI-H/dMMR对肠型非贲门胃癌患者的预后有显著影响，尤其是Ⅱ期和Ⅲ期患者（P<0.005）；且与MSS患者相比，MSI-H/dMMR胃癌患者的5年OS率更高（67.6%比35.0%，P<0.001），多变量分析表明MSI-H/dMMR是Ⅰ~Ⅲ期肠型非贲门胃癌预后良好的预测因素（MSS比MSI-H，HR=0.60，P=0.017）。
对于不可切除胃癌，MSI-H/dMMR可能是预后良好的预测因素。Giampieri等[15]在2017年对接受一线铂类化疗的Ⅳ期胃癌患者的预后进行研究，发现MSI-H/dMMR患者中位OS时间优于非MSI-H/dMMR胃癌患者（14.2个月比8.0个月，死亡HR=0.24，95% CI 0.16~0.35，P<0.000 1），并且MSI-H/dMMR胃癌患者的中位无进展生存（PFS）时间也具有优势（11.2个月比5.0个月，进展HR=0.25，95% CI 0.17~0.33，P<0.000 1），提示MSI-H/dMMR可能是Ⅳ期胃癌患者的预后良好的预测因素。但是目前关于MSI-H/dMMR和Ⅳ期胃癌患者预后关系的研究数量有限，两者之间的关系并不明确，仍需大样本研究结果进一步证实。
也有少数研究显示MSI-H/dMMR与胃癌预后并不相关。Hayden等[16]探讨了MSI-H/dMMR对R0切除术后胃癌患者预后的影响，研究结果显示MSI-H/dMMR与胃癌的预后无相关性。Perez等[17]对MSI-H/dMMR与Ⅰ~Ⅲ期胃癌预后的关系进行分析，其研究结果同样显示MSI-H/dMMR与胃癌预后无相关性（P>0.100）。MSI-H/dMMR在胃癌预后作用不一致的原因：（1）MSI-H/dMMR胃癌患者数量少，研究的精确度和可靠性缺乏；（2）疾病发生地不同，导致胃癌各分子亚型人群比例不一；（3）现有临床研究数量有限，有待于进一步研究；（4）MSI检测方法无标准化；（5）大多为回顾性研究，缺乏前瞻性研究，数据的完整性和同质性无保证。
D2根治术联合术后辅助化疗是可切除胃癌的标准的治疗模式，但真正能从术后辅助化疗中获益的患者十分有限，因此如何筛选适合化疗的患者以避免过度治疗意义重大。近年来，微卫星状态对胃癌术后辅助化疗的疗效预测作用受到人们的关注。An等[18]对1 990例R0根治术后的胃癌患者进行分析，发现Ⅱ期和Ⅲ期患者接受辅助化疗后，MSS/MSI-L患者表现出更好的DFS率（Ⅱ期：P=0.022，Ⅲ期：P=0.020），MSI-H/dMMR患者却无获益（Ⅱ期：P=0.843，Ⅲ期：P=0.108），提示MSI-H/dMMR可能是可切除胃癌辅助化疗的负性预测因素。Kim等[19]对1 276例胃癌切除术后的患者进行回顾性分析，其结论与An等[18]得出的结论一致。2014年CLASSIC临床研究[20]结果表明，Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者接受辅助化疗后可明显延长DFS期；但是Choi等[21]对CLASSIC试验进行二次分析，发现虽然辅助化疗提高了MSS组胃癌患者的5年DFS率（66.8%比54.1%，P=0.002），但未提高MSI-H/dMMR组胃癌患者的5年DFS率（83.9%比85.7%，P=0.931），提示与单纯手术患者相比，MSI-H/dMMR胃癌患者接受辅助化疗的生存获益不明显。因此对于可切除胃癌，检测MSI/MMR状态可能有助于排除难以从辅助化疗中获益的患者，进一步实现精准辅助化疗。
除辅助化疗外，也有学者进一步探索了微卫星状态在可切除胃癌围术期化疗以及新辅助化疗中的疗效预测作用。Smyth等[8]在MAGIC试验分析中指出，对于可切除胃癌，仅通过手术治疗时，MSI-H/dMMR患者的OS时间优于非MSI-H/dMMR患者；但是在接受围术期化疗后，MSI-H/dMMR患者的中位OS时间为9.6个月（95% CI 0.1~22.5个月），而MSS/MSI-L患者的中位OS时间为19.5个月（95% CI 15.4~35.2个月，HR=2.18，95%CI 1.08~4.42，P=0.03），MSI-H/dMMR患者并没有受益于围术期化疗，表明MSI-H/dMMR可能是可切除胃癌患者围术期化疗疗效的负性预测因素。随着研究的深入，MSI在胃癌的新辅助化疗中也具有一定的预测作用。Haag等[22]纳入120例局部晚期可切除胃腺癌或胃食管结合部癌的的患者，9例（8.9%）患者表现为MSI-H/dMMR，为达到胃癌的可切除标准，所有患者均接受了新辅助化疗，术后随访结果显示MSI-H/dMMR患者的中位OS时间明显优于MSS型患者（未达到比38.6个月，P=0.014），提示MSI-H/dMMR可能是胃癌患者新辅助化疗的有利预测因素。但是关于MSI和胃癌新辅助化疗疗效关系的研究非常有限，仍需进一步探究。也有研究显示MSI-H/dMMR与可切除胃癌的化疗疗效预测无关。Oki等[23]对240例经胃癌切除术后患者的临床数据和标本进行单变量分析，发现MSI-H/dMMR与MSI-L/MSS患者接受辅助化疗后OS无显著差异，该研究认为MSI状态与胃癌的化疗疗效无相关性，分析其原因为单变量分析而没有进行多变量分析。
对于不可切除的晚期胃癌患者，An等[18]的研究表明，MSS/MSI-L与MSI-H/dMMR胃癌患者的化疗疗效无差异，其原因可能是不可切除胃癌的恶性度较高，MSI-H/dMMR表型不能显示出益处。但是目前关于MSI/MMR对晚期胃癌姑息化疗疗效预测影响的研究十分有限，仍需进一步探究。
分析MSI-H/dMMR在预测胃癌化疗有效性中结论不一致的原因：（1）MSI-H/dMMR患者样本容量小，研究的精确度和可靠性缺乏；（2）现有研究有限，数据缺乏；（3）疾病分期标准不同；（4）辅助或新辅助化疗方案不同；（5）患者的选取标准不同，其临床和病理特点不同。
研究表明，MSI-H/dMMR导致肿瘤的体细胞突变数量增加，这可能会诱发先天性抗肿瘤免疫反应，并使肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应更加敏感[24]。因此，晚期MSI-H/dMMR型的胃癌患者可能是ICI治疗的优势人群[25,26]，MSI-H/dMMR可能是晚期胃癌ICI疗效的有利预测因素。Keynote 062研究表明，在MSI-H晚期胃癌的一线治疗人群中，无论是CPS>1分或10分，派姆单抗（pembrolizumab）联合化疗亦优于单纯化疗，OS的HR分别为0.37和0.26；pembrolizumab联合化疗的客观缓解率（ORR）亦明显提高（64.7%），优于总人群的48.6%（综合阳性评分≥1分）[27]。Kim等[26]的研究表明pembrolizumab用于治疗MSI-H/dMMR型晚期胃癌患者的ORR为85.7%，提示MSI-H/dMMR是晚期胃癌ICI疗效好的可靠预测因素。2018版美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌临床实践指南认为对于接受程序性死亡受体1（PD-1）单抗免疫治疗的的局部进展期、复发或转移的胃癌患者，均应考虑检测MSI和MMR状态。
胃癌的ICI治疗虽然取得了一定的疗效，但是仍不令人满意，能够从中获益的患者非常有限，如何筛选有效人群，进一步提高疗效是当前的重点和难点。MSI-H/dMMR是目前比较可定的胃癌ICI疗效的有利预测因素，但受众人群数量少，获益有限，因此如何进一步突破MSS/错配修复基因完整（pMMR）胃癌患者ICI疗效意义重大。
综上，MSI-H/dMMR可能是胃癌患者预后良好的预测因素，也可能是可切除胃癌辅助化疗疗效的负性预测因素；MSI-H/dMMR是晚期胃癌ICI有效治疗的预测标志物，为胃癌的治疗提供了新方向。但现有关于MSI-H/dMMR型胃癌的研究与临床数据十分有限，且结论尚不统一，仍需要深入探索。
所有作者均声明不存在利益冲突
