比较氟尿嘧啶联合顺铂方案与紫杉醇联合顺铂方案同步放疗治疗食管鳞状细胞癌的预后。
选择河南省安阳市肿瘤医院2012年12月至2018年11月收治的120例食管鳞状细胞癌患者，采用随机数字生成器分为A组和B组。A组给予5-氟尿嘧啶联合顺铂方案，B组给予紫杉醇联合顺铂方案；两组放疗方案相同，均采用调强适形放疗（IMRT）。完成放疗剂量50 Gy，并且至少完成1个周期化疗视为符合方案。生存数据分别按意向治疗人群（ITT）和符合方案人群（PP）进行分析。
120例患者中114例接受治疗并且可评价不良反应，包括A组55例，B组59例。B组Ⅲ~Ⅳ级白细胞减少发生率较A组高[49.2%（29/59）比25.5%（14/55）]，差异有统计学意义（χ2=6.805，P=0.012），两组其余不良反应差异均无统计学意义（均P>0.05）。113例可进行生存分析，按ITT分析，A组和B组中位无进展生存（PFS）时间分别为28.0个月（95%CI 15.5~34.5个月）和27.0个月（95% CI 17.0~41.0个月），中位总生存（OS）时间分别为28.0个月（95% CI 15.8~34.2个月）和未达到，差异均无统计学意义（均P>0.05）。按照PP分析，A组和B组中位PFS时间分别为28.0个月（95%CI 15.8~34.2个月）和29.0个月（95% CI 15.0~45.1个月），中位OS时间分别为28.0个月（95% CI 3.7~52.3个月）和未达到，差异均无统计学意义（均P>0.05）。
氟尿嘧啶联合顺铂方案与紫杉醇联合顺铂方案同步放疗治疗食管鳞状细胞癌的PFS和OS时间相似，不良反应有差异，但均可耐受。在临床中可以综合考虑不良反应和卫生经济学等方面，个体化应用两种方案。
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世界范围内，食管癌发病人数居肿瘤发病第7位，死亡人数居第6位，且在发病地区分布和肿瘤病理形态方面存在巨大差异[1]。我国是食管癌高发区，尽管近些年的发病率和死亡率略有降低，但是死亡与发病之比始终在0.74~0.76[2,3,4,5]。在我国，食管癌的发病也存在显著的地域差异，位于河南、河北、山西交界处的太行山区一带是世界食管癌的高发区[6,7]。同时，食管癌也是治疗效果较差的肿瘤之一[1,8]。根治性同步放化疗是不适合或不愿手术患者的标准治疗手段，氟尿嘧啶联合顺铂方案也是公认的一线标准联合化疗方案[9,10]。近年来，紫杉醇联合顺铂同步放疗方案在临床应用越来越多，并且已经显示其近期有效率较传统方案高[11,12]。本研究通过比较氟尿嘧啶联合顺铂与紫杉醇联合顺铂同步放疗治疗食管鳞状细胞癌的预后差异，探讨更适合我国食管癌患者的同步放化疗方案。
本研究是一项单中心前瞻性随机对照临床试验（中国临床试验注册中心注册号：ChiCTR-TRC-12002719）。本研究方案经河南省安阳市肿瘤医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。入组标准：年龄18~70岁；病理确诊为食管鳞状细胞癌；局部晚期不可手术或外科会诊后合并其他疾病不适合手术或不愿手术患者；美国东部肿瘤协作组（ECOG）全身状态评分0~1分；如果既往进行过化疗，需要有4周的洗脱期。临床分期按照非手术治疗食管癌的临床分期标准（草案）确定[13]。基线评估项目：血常规、血生化、心电图、食管造影、胃镜病理活组织检查、胸部及上腹部CT为必须检查项目；脑部磁共振成像（MRI）、全身骨扫描（ECT）、PET-CT为非必须项目。分组方法：通过随机数字生成器产生随机数，随机数为奇数的纳入A组，偶数的纳入B组。主要终点：无进展生存（PFS）；次要终点：总生存（OS）。
A组：顺铂20 mg/m2，静脉滴注，第1天至第5天；5-氟尿嘧啶500 mg/m2，静脉滴注4~6 h，第1天至第5天；放疗期间的第1、5周给予，共2个周期。B组：顺铂20 mg/m2，静脉滴注，第1天至第5天；紫杉醇80 mg/m2，静脉滴注，第1、8天，常规抗变态反应预处理；放疗期间的第1、5周给予，共2个周期。实施过程中允许3 d之内的时间误差。
两组放疗方案相同。靶区确定：由胸部CT和食管造影检查共同确定靶区范围，食管照射长度为肿瘤上下界外放3 cm。放疗计划：使用CT模拟定位和三维计划系统，行三维调强适形放疗（IMRT）。放疗剂量：总剂量60 Gy，2 Gy/次，1次/d，每周5 d，共6周。脏器保护、剂量限制：全肺V20<30%，肝脏保证60%体积受照剂量低于30 Gy，脊髓受照剂量低于45 Gy，心脏保证1/3体积受照剂量低于50 Gy。
根据不良反应程度在25%剂量范围内调整药物及放疗剂量。如果患者不可耐受不良反应，则终止化疗，进行单独放疗。对后续的巩固化疗不进行限制。
常规进行消化道反应预防用药及预防变态反应预处理。对免疫制剂及抗肿瘤以外的中药不进行限制。
根据通用不良事件评价标准（CTCAE）3.1版评估不良反应，所有入组且接受过治疗的患者均进行安全性分析。
采用来院和电话随访相结合方式，每3个月随访1次，至少完成1次成功随访即纳入生存分析。PFS时间定义为从随机入组至任何部位的疾病进展或随访截止的时间，OS时间定义为从随机入组至任何原因所致死亡或随访截止的时间。采用意向治疗人群（ITT）（指所有随机入组并接受治疗的患者）和符合方案人群（PP）（指基本完成随机入组方案的患者）分析PFS和OS情况。依据临床实践，同时具备以下两条即认为符合本研究方案：（1）放疗剂量≥50 Gy；（2）至少完成1个周期化疗。
采用SPSS 16.0统计学软件分析数据，生存分析采用Kaplan-Meier法，进行log-rank检验；计数资料的比较采用χ2检验。采用双侧检验，检验水准α=0.05。
2012年12月至2018年11月共120例患者入组并随机分组。A组60例中，3例因病理会诊结果为食管小细胞癌出组，1例发现肝转移出组，1例撤回知情同意书出组；B组60例中，1例病理会诊为食管小细胞癌出组。最终114例接受治疗并且可评价不良反应，包括A组55例，B组59例。
A组中位年龄64岁，B组中位年龄62岁。两组在性别、年龄、病变部位、临床分期、完成治疗方案方面差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。每组各有5例患者接受手术治疗，均经多学科团队（MDT）会诊后决定；每组各有25例患者在完成同步放化疗后接受巩固化疗。
接受氟尿嘧啶联合顺铂（A组）与紫杉醇联合顺铂（B组）同步放疗的食管鳞状细胞癌患者临床资料比较[例（%）]
接受氟尿嘧啶联合顺铂（A组）与紫杉醇联合顺铂（B组）同步放疗的食管鳞状细胞癌患者临床资料比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 性别 | 病变食管分段 | 临床分期 | 治疗方案 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男性 | 女性 | 上 | 中 | 下 | Ⅰ期 | Ⅱ期 | Ⅲ期 | Ⅳ期 | 完成方案 | 接受手术 | 巩固化疗 | ||
| A组 | 55 | 37（67.3） | 18（32.7） | 34（61.8） | 20（36.4） | 1（1.8） | 6（10.9） | 24（43.6） | 24（43.6） | 1（1.8） | 49（89.1） | 5（9.1） | 25（45.5） |
| B组 | 59 | 47（79.7） | 12（20.3） | 37（62.7） | 22（37.3） | 0 | 8（13.6） | 25（42.4） | 24（40.7） | 2（3.4） | 53（89.8） | 5（8.5） | 25（42.4） |
| χ2值 | 2.253 | 1.083 | 0.500 | 0.017 | 0.014 | 1.084 | |||||||
| P值 | 0.143 | 0.582 | 0.919 | 0.898 | 0.907 | 0.581 | |||||||
入组的114例患者中无治疗相关死亡，共有5例患者发生食管瘘，其中2例发生在放疗过程中，3例发生在治疗结束后1个月内。B组Ⅲ~Ⅳ级白细胞减少发生率较A组高，差异有统计学意义（P=0.012），两组其余不良反应差异均无统计学意义（均P>0.05）（表2）。
接受氟尿嘧啶联合顺铂（A组）与紫杉醇联合顺铂（B组）同步放疗的食管鳞状细胞癌患者不良反应比较[例（%）]
接受氟尿嘧啶联合顺铂（A组）与紫杉醇联合顺铂（B组）同步放疗的食管鳞状细胞癌患者不良反应比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 白细胞减少 | 消化道反应 | 放射性皮肤反应 | 食管瘘 | 需静脉营养支持的放射性食管炎 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ⅰ～Ⅱ级 | Ⅲ～Ⅳ级 | Ⅰ～Ⅱ级 | Ⅲ～Ⅳ级 | Ⅰ～Ⅱ级 | Ⅲ～Ⅳ级 | ||||
| A组 | 55 | 37（67.3） | 14（25.5） | 29（52.7） | 2（3.6） | 37（67.3） | 1（1.8） | 4（7.3） | 7（12.7） |
| B组 | 59 | 27（45.8） | 29（49.2） | 37（62.7） | 0 | 43（72.9） | 1（1.7） | 1（1.7） | 9（15.3） |
| χ2值 | 6.805 | 2.184 | 0.003 | 2.112 | 0.151 | ||||
| P值 | 0.012 | 0.139 | 1.000 | 0.146 | 0.698 | ||||
随访截至2019年10月31日，共113例可进行生存分析（B组失访1例）。全组1、3、5年预计OS率分别为90.1%、42.2%和15.6%。接受巩固化疗患者的中位PFS时间40.0个月（95%CI 24.0~56.0个月），未接受巩固化疗患者的中位PFS时间24.0个月（95%CI 23.0~25.0个月），差异无统计学意义（χ2=1.966，P=0.161）。接受巩固化疗患者的中位OS时间40.0个月（95%CI 23.3~56.7个月），未接受巩固化疗患者的中位OS时间24.0个月（95%CI 19.7~28.3个月），差异无统计学意义（χ2=0.586，P=0.444）。
A组中位PFS时间28.0个月（95%CI 15.5~34.5个月），B组中位PFS时间27.0个月（95%CI 17.1~41.0个月），两组差异无统计学意义（χ2=0.137，P=0.712）（图1）。A组中位OS时间28.0个月（95%CI 15.8~34.2个月），B组中位OS时间未达到，两组差异无统计学意义（χ2=1.635，P=0.201）（图2）。
A组中位PFS时间28.0个月（95%CI 15.8~34.2个月），B组中位PFS时间29.0个月（95%CI 15.0~45.1个月），两组差异无统计学意义（χ2=0.228，P=0.633）（图3）。A组中位OS时间28.0个月（95%CI 3.7~52.3个月），B组中位OS时间未达到，两组差异无统计学意义（χ2=1.909，P=0.167）（图4）。
食管癌的治疗目前多按照美国国立综合癌症网络（NCCN）指南的推荐，但西方国家的腺癌比例较高，其推荐的放疗剂量和化疗方案是否适合我国患者，值得进一步研究。我国食管癌患者的5年生存率有逐年升高趋势[14]，部分归因于早期诊断和治疗方法的改善。RTOG 85-01试验奠定了同步放化疗作为不可切除食管癌患者标准治疗方法的地位[15]，我们前期的研究提示食管癌同步放化疗存在较大的放疗敏感性差异[16]。虽然IMRT能够改善食管癌患者的生存，但总体疗效仍不能令人满意，患者的5年OS率仍低于20%[17]。同步化疗一直以来是以氟尿嘧啶、顺铂方案为一线标准方案，近年来也有研究显示紫杉类为主的方案更具有生存优势，但Ⅲ~Ⅳ级不良反应发生率较高[18]。
本研究结果显示，紫杉醇联合顺铂方案的重度骨髓抑制较氟尿嘧啶联合顺铂方案增加。但无论是按照ITT还是按照PP分析，两种方案在PFS和OS方面差异均无统计学意义，可能与本组病例数较少或随访时间较短有关。我们认为本研究对临床方案选择的意义在于个体化，对于临床存在变态反应体质或合并糖尿病或糖耐量异常的患者，更倾向于选择不含紫杉类的方案（避免过多的糖皮质激素应用）。另外，全组的5年预计OS率也只有15.6%，未超过文献的报道，所以食管癌非手术治疗的研究仍然任重道远。
本研究中有5例患者出现食管瘘，其中2例在治疗过程中发生，3例在治疗后1个月内发生。进一步复习5例患者临床资料，我们发现这5例患者中有2例肿瘤长度>10 cm，2例肿瘤最大径>3 cm；3例OS时间>14个月，2例治疗中发生瘘的患者OS时间均>14个月。我们总结后有以下体会：对于肿瘤T分期较晚，尤其是伴有明显较深溃疡的患者，应谨慎进行同步放化疗；治疗过程中密切观察，及时发现那些肿瘤过于敏感的患者，避免给予高剂量放疗。另外，临床中发现紫杉类药物相关脱发的发生率较高，但对患者功能状态影响较小。本研究原始记录中脱发不良反应数据不完整，故未进行统计学分析。
随着MDT的展开和手术的进步，遵循医学伦理学的原则，放化疗过程中经过MDT评估，对可以手术的患者，遵从患者意愿，本研究没有限制患者的选择。本研究后程中共有10例患者在放化疗半程后进行了手术治疗，并且全部达到了R0切除。截至随访结束，9例患者尚未达到终点事件，故没有进行单独生存分析。本研究还发现，同步放化疗后接受巩固化疗患者与没有接受巩固化疗患者间PFS、OS差异均无统计学意义，但生存曲线有分开趋势，需要进一步扩大样本量或进行Meta分析，以确定巩固化疗在同步放化疗中的意义。
总之，食管癌的治疗一方面需要早期发现、早期治疗，另一方面需要采用多学科治疗手段，同时注重个体化治疗，以期最大限度使患者获益。同步放化疗后进行手术切除对于高度选择性患者可能是较好的多学科治疗模式之一。
所有作者均声明不存在利益冲突
