食管癌是消化系统中最常见的恶性肿瘤，治疗方式包括手术、放疗、化疗以及靶向、免疫治疗等。为延长患者生存期，降低复发率，局部晚期食管癌患者多采用联合放化疗的治疗模式。同步放化疗的方式有多种，加上分子靶向及免疫药物在食管癌中的应用，所以出现不同的联合治疗模式，这些模式对提升临床疗效和治疗依从性具有重要意义。文章对近年来食管癌同步放化疗的研究进展进行综述。
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食管癌是世界上第六大癌症死亡原因[1]，尽管在治疗食管癌方面取得许多进展，但其5年生存率仅为15%~34%。由于70%~80%的食管癌患者就诊时已是中晚期，不能或不接受手术治疗，且多数患者行手术切除后2年复发率较高，故以放化疗为主的综合治疗模式成为食管癌治疗的重要方式。放化疗联合既能增强肿瘤组织对放疗的敏感性，又能提高化疗药物的治疗效果，二者相互协同，有利于控制病灶转移，减缓疾病进展，本文就同步放化疗（CCRT）在食管癌中的应用进展作一综述。
化疗药物通过抑制肿瘤细胞的自我修复、阻断肿瘤细胞的分裂周期、改变肿瘤细胞的乏氧状态[2]等机制，增加肿瘤组织对放射线的敏感性，从而有效延长生存率，降低复发率近12%。CCRT可提高肿瘤局部控制率、远期生存率，降低远处转移率，缓解病情进展。但同时，CCRT也增加了不良反应的发生[3]，主要急性不良反应为放射性食管炎、骨髓抑制和胃肠道反应，晚期不良反应主要为心脏损伤、放射性肺炎、食管狭窄等，但患者均可耐受。
对于可手术切除食管癌患者，Ma等[4]进行了包括13项研究的Meta分析，分为CCRT组（869例）和手术组（1 202例），比较两组作为初始治疗的疗效。其中90.39%的患者为食管鳞状细胞癌（ESCC），放疗剂量在50.0~71.4 Gy，化疗多数研究都基于含铂方案。结果显示手术组和CCRT组患者2年比值比（OR）为1.199（95%CI 0.922~1.560，P=0.177），5年总生存（OS）率（OR=0.947，95%CI 0.628~1.429，P=0.796），差异无统计学意义。而有淋巴结转移的患者在接受CCRT治疗后的5年生存率比手术治疗好（OR=0.226，95%CI 0.044~1.169，P=0.076），但两种治疗方式之间差异并无统计学意义。亚洲患者接受CCRT或手术治疗2年OS率差异无统计学意义，而西方国家的患者接受CCRT治疗相比手术，预后差（OR=1.522，95%CI 1.035~2.238，P=0.033）。因此，CCRT和手术在可切除食管癌的初始治疗中同样有效的研究结果主要适用于亚洲人群，对于ESCC可手术切除患者，CCRT是一个可替代的治疗手段，尤其对于已有淋巴结转移患者，CCRT疗效较手术切除更佳。
对于不能手术（任何T4b、N3或M1期患者）或拒绝手术的食管癌患者，推荐行根治性放化疗，但化疗药物和放疗剂量的最佳组合仍存在争议。在一项多中心随机对照研究中，共纳入142例患者，比较低剂量顺铂+5-氟尿嘧啶（5-Fu）（LDPF组）与标准剂量顺铂+5-Fu（SDPF组）的生存率及不良反应。LDPF组：每周前5天输注顺铂4 mg/m2，5-Fu 200 mg/m2；SDPF组：顺铂70 mg/m2，第1天至第29天，5-Fu 700 mg/m2，第1天至第4天，第29天至第32天，并联合放疗（60 Gy/30次）。SDPF组联合放疗的2年和5年OS率分别为46%和35%，而LDPF组联合放疗的2年和5年OS率分别为44%和22%，两组不良反应相似，LDPF组较SDPF组没有显示出明显优势[5]。因此我们仍认为标准剂量化疗联合放疗为局部晚期不可切除食管癌的标准治疗。KDOG0501-P2试验旨在研究多西他赛、顺铂和5-Fu联合放疗（DCF-R）对临床分期为T4、M1或T4M1的食管癌患者的疗效和不良反应，42例患者接受3药联合化疗同时接受放射治疗。临床完全缓解（CR）率为52.4%（95%CI 37.3%~67.5%），其中61.2 Gy组为33.3%，50.4 Gy组为60.0%。3级及以上的不良反应主要为白细胞减少症（71.4%）、中性粒细胞减少症（57.2%）、食管炎（28.6%）[6]。结果提示局部晚期食管癌患者应用DCF-R（推荐放疗剂量为50.4Gy）治疗有效率高，但常引起骨髓抑制和食管炎。因此，对于不能或拒绝手术的患者给予CCRT时，需优化化疗方案，调整放疗剂量，在不增加不良反应的前提下，同时提高疗效。
Xing等[7]回顾性研究75例65岁以上经组织学证实为Ⅱ~Ⅲ期ESCC患者，40例患者在放射治疗期间接受顺铂和卡培他滨化疗2个周期，35例在放疗前、后接受相同方案化疗2个周期。结果显示，CCRT组总有效率[CR+部分缓解（PR）]高于SCRT组（91.6%比67.7%，P=0.023）。CCRT组中位无进展生存（PFS）时间和中位OS时间明显高于SCRT组（中位PFS：19.7个月比11.6个月；中位OS：33.6个月比15.7个月；P<0.05）。CCRT组的急性不良反应较SCRT组严重，但两组3~4级不良反应相似。一项Meta分析纳入10项中国研究，包括1 024例食管癌患者，CCRT与SCRT相比，其总有效率（RR=1.15，95%CI 1.07~1.24）、1年生存率（RR=1.15，95%CI 1.05~1.26）、2年生存率（RR=1.44，95%CI 1.21~1.73）和3年生存率（RR=1.66，95%CI 1.37~2.01）差异均具有统计学意义。CCRT与SCRT相比，白细胞减少发生率差异有统计学意义（RR=1.14，95%CI 1.03~1.26，P=0.05），放射性食管炎的发生率差异无统计学意义（P=0.17）[8]。综合考虑可认为CCRT和SCRT均具有较好的耐受性和有效性，CCRT不良反应虽多于SCRT，但可耐受，该结论尤其适合中国食管癌患者。
新辅助治疗是局部晚期食管癌的标准治疗方法，但新辅助治疗的具体方案无统一标准。NEOCRTEC5010试验大规模随机对照比较局部晚期ESCC行NCRT加手术和单纯手术两组的生存率和安全性，451例临床分期为T1~4N1M0/T4N0M0可切除的胸段ESCC患者随机分为NCRT加手术组和单独手术组，NCRT组中放疗剂量为40.0 Gy，放疗期间同步给予长春瑞滨和顺铂化疗2个周期。结果显示，NCRT组与单独手术组的R0切除率分别为98.4%和91.2%，中位OS时间分别为100.1个月和66.5个月，中位DFS时间分别为100.1个月比41.7个月[9]，这与先前荷兰的CROSS试验结果相同。CROSS试验共有8个中心参与，分析366例可切除的局部晚期食管癌或食管胃交界腺癌患者（临床分期T1N1M0或T2~3N0~1M0），其中NCRT加手术组（卡铂+紫杉醇化疗5个周期同时行放射治疗41.4 Gy/1.8 Gy，然后进行手术）178例，单独手术组188例，162例能够完成整个NCRT方案，NCRT加手术组的中位OS时间为48.6个月，单独手术组的中位OS时间为24.0个月（P=0.003），进一步分析显示，ESCC患者行NCRT加手术与单独手术组相比中位OS时间为81.6个月比21.1个月（P=0.008），腺癌患者NCRT加手术组与单独手术组相比中位OS时间为43.2个月比27.1个月（P=0.038）[10]。故证实无论是ESCC还是腺癌，NCRT可提高R0切除率，提高生存期，因此对于可切除的局部晚期食管癌或食管胃交界腺癌，NCRT可视为一种标准治疗，但新辅助放疗剂量、化疗方案及周期数、手术切入时机等方面无统一标准，故需要大量前瞻性试验加以比较。
在食管癌患者中已证实NCRT和NCT均可在长期生存上获益[11]，但对于新辅助治疗方式存在争议。一项Meta分析包括了5项随机对照试验，共709例患者，新辅助放疗剂量在30~40 Gy，化疗方案为顺铂+5-Fu，结果显示NCRT组与NCT组的病理CR率分别为22.1%和3.7%（P<0.001），R0切除率分别为89.1%和76.9%（P<0.001）。在ESCC患者，NCRT组与NCT组的3年生存率分别为56.8%和42.8%（P=0.003），在食管腺癌患者中，两组3年生存率分别为46.3%和41.0%（P=0.34）[12]。而一项挪威研究招募50例ESCC患者和131例食管胃交界腺癌患者，随机分为NCRT组（90例）或NCT组（91例），随后均进行手术。两组均行顺铂+5-Fu联合化疗，而NCRT组同时接受40 Gy的放射治疗。NCRT与NCT组的病理CR率分别为28%和9%（P=0.002），淋巴结转移率分别为35%和62%（P=0.001），R0切除率分别为87%和74%（P=0.04），两组之间的3年OS（P=0.77）和3年PFS（P=0.95）差异无统计学意义[13]。该试验与Meta分析一致认为NCRT在病理CR率、R0切除率优于NCT组，但因这项挪威研究纳入较多食管腺癌患者，可能使生存率分析未得出阳性结果。综合考虑认为NCRT是局部晚期ESCC的标准治疗，而对于食管腺癌，NCT是避免放疗不良反应的最佳术前治疗。
一项研究回顾性分析了2004年至2016年接受NRT（33例）和NCRT（119例）的局部晚期ESCC患者的临床资料，3年OS率和无病生存（DFS）率分别为63.9%和55.6%，术后淋巴结转移率为27.0%，淋巴结阳性组与淋巴结阴性组的3年OS率和DFS率分别为45.6%比70.8%、32.8%比63.7%（均P<0.001）[14]。该研究提示NRT或NCRT均可获得良好的生存率但未具体比较两者，对于不能完全手术切除的ESCC患者，NCRT和NRT的作用尚不清楚。单纯术前放疗能否在避免化疗不良反应的同时提高生存率，仍存在争议，需更多高质量的随机对照研究。
虽然NCRT是食管癌患者的标准治疗方法，但在我国大多数患者通常倾向于选择手术作为最初治疗，最终大多数患者死于局部复发或远处转移[15]，故PCRT对一些患者是必要的。Zou等[16]回顾性分析265例Ⅱ~Ⅲ期ESCC患者，265例行PCRT治疗（放疗中位剂量为50 Gy），105例仅行手术治疗，结论显示PCRT组和手术组中位DFS时间为25个月比21个月（P=0.046），中位OS时间分别为34个月比26个月（P=0.048）。一项大型Meta分析纳入13项试验，共2 165例患者，术后行CCRT（PCRT组）组与未进行CCRT组相比，PCRT组局部复发率显著降低（OR=0.58，95%CI 0.46~0.72），但两组远处转移率差异无统计学意义（OR=0.94，95%CI 0.68~1.30），且证实术后行CCRT不会增加肺炎、吻合口狭窄或严重血液学不良反应的发生[17]。故综合认为在食管癌，尤其是Ⅲ期或淋巴结阳性的Ⅱ~Ⅲ期ESCC患者中，术后行CCRT可弥补手术中的不足，显著改善局部区域控制并提高生存率，且不会增加不良反应风险，值得推荐。
最理想的术后治疗方法仍不明确，尤其是ESCC缺乏合适的标准来选择适合辅助治疗的患者。有研究分析清扫淋巴结数和淋巴结阳性比率两者结合可预测术后辅助治疗的价值[18]。一项前瞻性临床试验纳入45例行食管癌切除术的ESCC患者，随机分为A组（术后单独化疗组，顺铂+5-Fu）和B组（术后放化疗组，化疗同A组另加50 Gy的局部放疗剂量），结果示A组1年、3年和5年生存率分别为100%、63%和38%，B组分别为80%、58%和50%，与单纯化疗相比，B组接受放化疗的患者没有明显生存优势[19]，阴性结果的原因可能与纳入患者较少及过去的放疗技术有关。一项Meta分析纳入3项随机对照试验和6项回顾性研究共1 684例患者，术后化疗可改善ESCC患者的OS（HR=0.78，95%CI 0.66~0.91，P=0.002）和DFS（HR=0.72，95%CI 0.6~0.86，P<0.001）[20]，并分析认为术后化疗是晚期ESCC患者OS和DFS有利的独立预后因素。结论提示术后化疗是有意义的，特别是对于术前未接受新辅助治疗的晚期ESCC患者，但对于术后NCRT和PCRT的比较缺乏大型前瞻性临床试验。
Chen等[21]回顾性分析304例经食管癌三野淋巴结清扫术，且术后病理确定有淋巴结转移无远处转移，其中164例患者接受PCRT（放疗剂量为50 Gy，同步顺铂+紫杉醇化疗），140例患者仅接受PORT。结果显示，PCRT组和PORT组5年OS率分别为47.4%和38.6%（P=0.03）。PCRT组远处转移率、混合（局部淋巴结和远处）转移率和总复发率明显低于PORT组（P<0.05）。然而，轻、重度早期不良反应，包括中性粒细胞减少、放射性食管炎和胃肠道反应，在PCRT组更常见，差异具有统计学意义（P<0.05），两组间晚期不良反应差异无统计学意义。结果与Liu等[22]的前瞻性研究结果相似，纳入60例T3~4、N0~1的食管癌患者，1：1分为PCRT组和PORT组（化疗为顺铂+5-Fu，放疗剂量55~60 Gy），PCRT与PORT组相比，耐受性良好，OS时间为30.9个月比20.7个月，3年生存率为70.0%比33.7%（P=0.003）。另一项大型回顾性研究分析食管癌术后分期为pT3~4N0M0或pT1~4N1~3M0期的患者，术后放疗者1 153例，其中有89.9%为序贯或同步放化疗。结果显示，淋巴结阳性、切缘阳性的患者术后放疗可使OS改善（P<0.001），多因素分析显示术后放化疗（无论序贯还是同步化疗）是OS的一个强有力的预后因素[23]。综合认为术后放化疗可提高OS率、降低远处转移率，尤其对于术后淋巴结阳性或切缘阳性的患者，耐受性良好，但需要大样本前瞻性研究进一步论证。
虽然NCRT被认为是食管癌治疗的有效方式，但有研究表明PCRT也有较好的生存获益，所以手术和放化疗的最佳顺序尚不清楚。Hsu等[24]利用数据库选取1 647例分期为Ⅱ~Ⅲ期ESCC患者，包括1 245例行NCRT患者，402例行PCRT患者，确定286对配对良好患者的数据用于分析，NCRT组与PCRT组3年OS率分别为44.0%比37.9%，3年中位OS时间为26.0个月比23.5个月，3年DFS率38.7%比30.2%，3年DFS时间为16.7个月比10.4个月。在完全切除的患者中，NCRT组和PCRT组中1年无复发率分别为74.8%和67.6%（P=0.267）。多因素分析显示术前或术后同步放化疗不是OS（P=0.258）或DFS（P=0.521）的重要因素。Lv等[25]对238例Ⅱ~Ⅲ期ESCC患者进行前瞻性研究，随机分为NCRT（80例）、PCRT（78例）和单独手术（80例）3组。NCRT组与PCRT组OS、PFS差异无统计学意义（P>0.05）。NCRT组、PCRT组和单独手术组局部复发率分别为11.3%、14.1%和35.0%（P<0.05）。故提示在局部晚期食管癌患者中无论是术前、术后同步放化疗可以获得相似结果，均为可行策略，但是有些研究结果与之相矛盾，仍然需要通过多中心、大样本随机临床试验分析比较两者。
随着精准医疗时代的到来，分子靶向逐渐成为恶性肿瘤的研究热点。尼妥珠单抗是针对表皮生长因子受体（EGFR）的人源化单抗，一项Ⅱ期临床研究试图评估放化疗联合尼妥珠单抗的安全性和有效性，纳入107例平均年龄为59岁的局部晚期食管癌患者，随机分为对照组（放化疗组）和试验组（尼妥珠单抗联合放化疗），化疗方案为顺铂+5-Fu，4个周期放疗剂量50.4 Gy/28次，尼妥珠单抗每周200 mg，共计26周。研究治疗期间，26例死亡，其中9例（尼妥珠单抗组4例，对照组5例）归因于治疗不良反应。试验组内镜CR率（ECR）为47.2%，对照组为33.3%，试验组与对照组的中位OS时间为15.9个月比11.5个月（P=0.09）[26]。在食管癌标准放化疗中加入尼妥珠单抗不良反应可控，且提高ECR率及OS率，现已开展Ⅲ期临床试验。
有证据表明放疗和化疗药物的暴露可能会促使肿瘤细胞DNA突变，形成新抗原，因此可将免疫治疗与放化疗联合[27]。Zhang等[28]通过6 mV直线加速器照射对ESCC细胞株进行照射，发现程序性死亡受体配体1（PD-L1）既表达于肿瘤细胞表面，又表达于肿瘤浸润的免疫细胞，而免疫细胞PD-L1的表达是ESCC患者预后较好的独立因素，同时随着总辐射剂量的增加，PD-L1表达增加。因此对ESCC患者而言，PD-L1与放射治疗相结合是一种很有前景的治疗策略。Tang等[29]分析，接受根治性同步放化疗的食管癌患者PD-L1蛋白表达水平与OS的关系，提示PD-L1阳性表达与OS改善显著相关（HR=0.6，95%CI 0.372~0.965，P=0.035）。表明在食管癌中PD-L1表达是一种很好的预后指标，但仍需要进行持续研究，以确定最能从免疫治疗中受益的亚组人群。2019年美国临床肿瘤学会会议摘要中，一项Ⅱ期试验纳入28例ⅠB~Ⅲ期ESCC癌患者，术前5周内接受NCRT（化疗方案为紫杉醇+卡铂，放疗剂量44.1 Gy/21次）联合pembrolizumab（200 mg/3周），术后pembrolizumab维持治疗2年。中位OS未到达，6个月和12个月的OS率分别为89.3%和82.1%，联合免疫治疗组（12例）DFS有优势（HR=0.33，P=0.1）。提示食管癌NCRT联合免疫治疗的初步研究结果显示其加入免疫治疗是具有前景的，且不良反应可接受。
美国国家综合癌症网络推荐同期放化疗作为局部晚期食管癌患者的首选治疗模式，但根治性放化疗、NCRT、PCRT，以及联合靶向、免疫治疗等多种联合治疗模式的出现，使个体化治疗显得尤为重要。分子靶向及免疫药物的出现，对提升临床疗效和治疗依从性具有重要意义，而两者与放化疗联合时，需进一步明确联合治疗方式的剂量、强度、时机等，以最大限度发挥靶向及免疫治疗的效果。期待最佳联合治疗模式的出现，为更多患者带来希望。
所有作者均声明不存在利益冲突
