探讨结直肠癌患者血浆D-二聚体的表达及其与患者临床病理特征的相关性。
回顾性分析2014年1月至2019年3月山西医科大学第一医院收治的167例结直肠癌患者的临床资料，选取同期54例非恶性肿瘤患者作为对照组。分别采用免疫比浊法、电化学发光法检测患者血浆D-二聚体、癌胚抗原（CEA）的表达水平。采用Mann-Whitney U检验分析D-二聚体表达与患者临床病理特征的关系；采用Spearman相关分析法分析D-二聚体与CEA表达的关系。
结直肠癌组D-二聚体表达水平[中位数（P25，P75）]为323.0 ng/ml（150.0 ng/ml，631.0 ng/ml），高于对照组的142.0 ng/ml（89.3 ng/ml，232.0 ng/ml），差异有统计学意义（Z=-4.374，P<0.05）。晚期结直肠癌患者D-二聚体表达水平为401.0 ng/ml（167.5 ng/ml，735.5 ng/ml），高于早期患者的169.5 ng/ml（25.0 ng/ml，325.3 ng/ml），差异有统计学意义（Z=-4.569，P<0.01）；结直肠癌患者治疗后恶化时D-二聚体表达水平为382.0 ng/ml（175.0 ng/ml，735.3 ng/ml），高于治疗后好转时的250.0 ng/ml（163.0 ng/ml，391.0 ng/ml），差异有统计学意义（Z=-2.731，P<0.01）；结直肠癌患者术前D-二聚体表达水平为220.0 ng/ml（118.0 ng/ml，446.5 ng/ml），低于术后的320.0 ng/ml（184.5 ng/ml，489.0 ng/ml），差异有统计学意义（Z=-2.182，P=0.029）。结直肠癌患者CEA和D-二聚体表达水平呈正相关（r=0.509，P<0.01）。
结直肠癌患者血浆D-二聚体表达水平升高可能提示疾病晚期和预后不良，血浆D-二聚体表达水平可作为预测结直肠癌患者疗效的指标。
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结直肠癌全球发病率、死亡率分别位居所有恶性肿瘤的第三位、第二位[1,2]，我国结直肠癌发病率呈日益上升的趋势。早期诊断和干预能显著改善患者预后。肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）是监测结直肠癌复发、转移的有效指标[3]。临床研究表明，凝血障碍是恶性肿瘤患者最常见的全身性并发症之一[4,5]。肿瘤可通过多种机制诱导机体呈现高凝状态，其中活化的凝血物质可促进肿瘤生长、侵袭、转移和血管生成[6]。D-二聚体是纤维蛋白降解的最终产物，其水平升高与许多实体瘤预后不良有关[7]。联合检测CEA、D-二聚体对提高无症状恶性肿瘤患者的诊断率具有一定价值[8]，动态监测凝血指标中D-二聚体水平有助于恶性肿瘤的诊断、分期、化疗评效及预后判断。本研究旨在探讨结直肠癌患者血浆D-二聚体表达水平及其与患者临床病理特征的相关性。
纳入标准：依据中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2018年版）诊断的结直肠癌[9]。排除标准：（1）既往有风湿性心脏瓣膜病病史者；（2）伴心脑血管疾病者；（3）伴外周血栓性血管疾病者；（4）长期规律口服或肠外应用抗凝药物者。
回顾性分析2014年1月至2019年3月山西医科大学第一医院167例结直肠癌患者的临床资料，其中男性98例，女性69例，中位年龄为60岁（18~70岁）；采用第8版美国癌症联合会（AJCC）结直肠癌TNM分期标准进行病理分期[10]：早期（Ⅰ、Ⅱ期）46例，晚期（Ⅲ、Ⅳ期）121例。选取山西医科大学第一医院同期根据现有检查结果除外恶性肿瘤疾病的54例非恶性肿瘤患者作为对照组，其中男性27例，女性27例，中位年龄为56.5岁（19~70岁）。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。本研究经山西医科大学第一医院伦理委员会评审通过，所有患者均知情同意。
167例患者中89例在我院接受了手术治疗，其中15例未接受化疗，9例接受了术前新辅助化疗和术后辅助化疗，65例接受了术后辅助化疗。采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版对接受辅助治疗的结直肠癌患者进行疗效评估[11]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。将CR、PR、SD归为好转组，PD归为恶化组。接受辅助治疗的患者中，45例患者只有好转的转归，30例患者只有恶化的转归，最终58例患者在整个病程中评效结果明确包含好转和恶化两种结果。
分别采集患者空腹静脉血3 ml置于枸橼酸钠抗凝的真空采血管（用于检测D-二聚体）、3 ml置于普通真空采血管中（用于检测CEA），分离血浆备用。采用免疫比浊法检测D-二聚体，试剂盒为美国Instrumentation Laboratory公司产品，将血浆样本培养一定时间，加入测定试剂后形成免疫复合物，进而产生聚集物，通过仪器测量吸光度值，计算D-二聚体浓度。采用电化学发光法检测CEA，试剂盒为德国Roche Diagnostics GmbH公司产品，将血浆样本与试剂一起培养一段时间后形成复合物，在测量池中通过电磁及电极加压作用使复合体发光，根据光信号强度计算CEA浓度。
采用SPSS 21.0软件对数据进行统计学分析，计量资料不符合正态分布，用中位数（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；相关性分析用Spearman相关分析法，以P<0.05为差异有统计学意义。
结直肠癌组D-二聚体表达水平为323.0 ng/ml（150.0 ng/ml，631.0 ng/ml），高于对照组的142.0 ng/ml（89.3 ng/ml，232.0 ng/ml），两组差异有统计学意义（Z=-4.374，P<0.05）。
晚期结直肠癌患者的D-二聚体表达水平为401.0 ng/ml（167.5 ng/ml，735.5 ng/ml），高于早期患者的169.5 ng/ml（25.0 ng/ml，325.3 ng/ml），差异有统计学意义（Z=-4.569，P<0.01）。结直肠癌患者治疗后恶化时D-二聚体表达水平为382.0 ng/ml（175.0 ng/ml，735.3 ng/ml），高于治疗后好转时的250.0 ng/ml（163.0 ng/ml，391.0 ng/ml），差异有统计学意义（Z=-2.731，P<0.01）。结直肠癌患者术前D-二聚体表达水平为220.0 ng/ml（118.0 ng/ml，446.5 ng/ml），低于术后的320.0 ng/ml（184.5 ng/ml，489.0 ng/ml），差异有统计学意义（Z=-2.182，P=0.029）。男性与女性结直肠癌患者D-二聚体表达水平比较[307.5 ng/ml（136.0 ng/ml，517.5 ng/ml）比175.5 ng/ml（351.0 ng/ml，762.0 ng/ml）]，差异无统计学意义（Z=-1.796，P=0.073）。
Spearman相关性分析结果显示，结直肠癌患者血浆中CEA和D-二聚体表达水平呈正相关（r=0.509，P<0.01）。
D-二聚体是一种终末纤维蛋白分解产物，能影响细胞信号系统，促进细胞增殖，刺激肿瘤细胞与内皮细胞的黏附，影响血小板和细胞外基质，从而诱导肿瘤的生长和扩散[12]。有研究通过Spearman相关分析发现，D-二聚体水平与肿瘤浸润深度、腹膜播散、淋巴结转移、远处转移、肿瘤大小、TNM分期相关[13]。临床上通常采用Karnofsky评分系统作为判断患者能否耐受抗肿瘤综合治疗的依据。有研究表明，恶性肿瘤患者血浆D-二聚体水平与Karnofsky评分相关[14]。
本研究结果表明，结直肠癌患者血浆D-二聚体水平较对照组有所升高，且与恶性肿瘤的临床分期存在一定相关性，且D-二聚体水平与疾病预后也存在相应的内在联系。D-二聚体与CEA表达水平呈正相关，结合CEA和D-二聚体两项指标综合判断病情会更可靠。在疾病诊断初期CEA和D-二聚体均高于正常值时，往往提示更高的肿瘤分期、更差的预后。我们还发现，当CEA和D-二聚体同时大幅升高时，应高度警惕出现PD可能，而在抗肿瘤治疗过程中，CEA和D-二聚体同步降低多提示肿瘤负荷减少、病情好转。分析术前与术后差别时发现，尽管术前可能因原发肿瘤导致D-二聚体升高，通过手术的减瘤作用可一定程度减少肿瘤对凝血的影响，但手术本身即是凝血与纤溶的启动因素，最终表现为术后一段时期内D-二聚体的表达升高。本研究有一定局限性：为回顾性单中心研究；不能排除一些患者出现无症状血栓而影响化验结果的可能性；潜在混杂因素可能没有完全平衡；没有设置健康对照。
总之，D-二聚体水平可作为结直肠癌出现PD的预测指标，D-二聚体的升高可能预示着更高的疾病分期，D-二聚体与CEA水平的相关性研究支持其在评估肿瘤负荷中的价值。对结直肠癌患者D-二聚体进行检测，不仅能为是否需要抗凝治疗提供依据，同时，对辅助预测结直肠癌的发生、恶性程度、疗效评估均有重要临床意义。以往研究表明，化疗同时给予抗凝治疗提高了非小细胞肺癌患者的生存率[15,16,17]。D-二聚体升高的结直肠癌患者化疗过程中联合抗凝治疗是否能够改善预后，仍需进一步的临床研究证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
