慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种单克隆、成熟样小淋巴细胞的淋巴造血系统恶性疾病。CLL虽属于惰性白血病，但其临床预后呈明显异质性，高危患者临床进展快、易复发耐药，且生存期短，因此准确判断患者预后并进行分层治疗尤为重要。目前联合免疫化疗和伊布替尼虽然对于总体CLL患者疗效较好，但是对于具有高危预后因素的CLL患者的疗效仍然不尽如人意。文章主要对高危CLL的诊断变迁以及新药治疗时代取得的进展进行综述。
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慢性淋巴细胞白血病（CLL）虽然属于惰性白血病，但是临床预后呈明显异质性，准确判断每位患者病情预后并做出相应的治疗选择尤为重要。尽管以氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（FCR方案）为主的免疫化学疗法显著改善CLL患者预后，但传统免疫化学疗法对具有免疫球蛋白重链可变区（IGHV）无突变、TP53突变/缺失以及NOTCH1突变等高危预后因素的CLL患者的疗效依旧欠佳[1]。本文就高危CLL的诊治进展进行综述。
CLL在单纯烷化剂时代常采取Rai和Binet两种临床分期系统判断患者预后，疾病晚期即可定义为高危，即患者淋巴细胞增多（外周血淋巴细胞增多>15×109/L（持续4周）和骨髓淋巴细胞≥40%）+血红蛋白（Hb）<110 g/L或者血小板计数（Plt）<15×109/L。该分期仅依赖常规体检和简单的实验室检查结果，但是未纳入TP53缺失和（或）突变、IGHV基因突变状态等肿瘤生物学特征指标。且随着对疾病认识的加深和常规体检的普及，目前多数患者在诊断时仍处于疾病较早期，故仅以Rai和Binet两种临床分期系统来判断患者预后已经较为局限。
目前国际CLL工作组提出超高危CLL定义需满足以下任一种情形即可诊断：（1）对氟达拉滨治疗耐药；（2）患者接受免疫化学治疗后2年内复发；（3）携带TP53基因缺失和（或）突变[2]。近年提出的CLL国际预后指数（CLL-IPI）评分系统，对8个国际多中心临床试验中3 472例欧美CLL患者涉及的临床特征、免疫表型、细胞遗传学、分子突变等方面的27个指标进行综合统计分析后得出的预后模型，通过纳入TP53缺失和（或）突变、IGHV基因突变状态、β2微球蛋白（β2-MG）、临床分期Binet B/C或Rai Ⅰ~Ⅳ、年龄>65岁，每个指标分别为4、2、2、1、1分，将CLL分为低危（0~1分）、中危（2~3分）、高危（4~6分）与极高危（>6分）组，各组间患者的5年生存率有显著差异，5年总生存（OS）率分别为93.2%、79.3%、63.3%、23.3%，能较好提示预后[3]。CLL-IPI评分系统目前已逐步被应用于临床实践中[4,5]，值得注意的是CLL-IPI评分系统纳入统计的患者多为一线接受免疫化学治疗，但是在以伊布替尼为代表的靶向新药时代是否适用尚不可知[6]，有待纳入新药治疗后的患者数据进行论证。除了以上危险因素外，近年来多项基础和临床研究表明新型分子突变（SF3B1、NOTCH1和BIRC3等）、复杂染色体异常（≥3个无关染色体异常克隆）、诱导治疗后微小残留病灶（MRD）阳性以及病毒学指标（EBV、HBV等）也是CLL重要高危预后因素[7]。
CLL的免疫化疗包括苯丁酸氮芥联合抗CD20单抗（利妥昔单抗或obinutuzumab）、FCR和BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）等。据CLL8试验中位随访5.9年结果表明，FCR方案治疗组患者中位无进展生存（PFS）时间达56.8个月，中位OS时间仍未达到，进一步亚组分析显示11q-患者中位PFS时间为31.4个月，IGHV未突变患者中位PFS时间为33.1个月，17p-患者中位PFS时间仅15.3个月[8]。研究表明17p-和（或）TP53突变与患者使用嘌呤类似物甚至与烷化剂联用治疗的反应差、生存期短有关[9,10,11]。氟达拉滨单药或与环磷酰胺联用效果也不佳。类似的，TP53突变也与苯丁酸氮芥耐药有关[11,12]。
新型细胞通路特异性抑制剂，如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂（PI3Ki）和BCL2抑制剂（BCL2i）可以改善高危CLL患者生存。此外，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）单克隆抗体为高危慢性淋巴瘤患者提供了新的可能治疗途径。
BTK在BCR信号通路中发挥着重要作用，介导B细胞的增殖、迁移和黏附。伊布替尼是一种口服BCR信号通路中BTK选择性抑制剂。Burger等[12]开展了一项国际开放性Ⅲ期随机的RESONATE-2临床试验，该研究共纳入269例初治、不伴有17p-的CLL患者，年龄均≥65岁，随机接受标准剂量的伊布替尼或者苯丁酸氮芥治疗。结果显示伊布替尼治疗的患者获得更好的客观缓解率（ORR）（86%比35%，P<0.001），更长的PFS（中位时间未达到比18.8个月）。进一步的亚组分析结果表明，即使是具有大包块病灶（≥5 cm）、IGHV未突变、11q-或者是β2-MG升高的患者，其PFS仍可获得改善[12]。
RESONATE是一项开放性、随机多中心临床试验，比较了伊布替尼和奥法木单抗在复发CLL患者中的疗效。其中，195例接受伊布替尼治疗的患者中有63例（32%）存在17p-，相应的，196例奥法木单抗组有64例（33%）患者存在17p-。研究结果表明，伊布替尼治疗组PFS显著优于奥法木单抗组（HR=0.25，95%CI 0.14~0.45），并且在治疗6个月时，伊布替尼治疗组83%的患者仍无疾病进展生存，而奥法木单抗治疗仅有49%[13]。RESONATE长期随访结果显示，中位随访19个月，伊布替尼治疗组基线突变包括TP53（51%）、SF3B1（31%）、NOTCH1（28%）、ATM（19%）和BIRC3（14%）[14]。中位PFS时间仍未达到，伊布替尼治疗组中74%的患者在24个月时仍无疾病进展生存。包括17p-、11q-所有亚组在内，与奥法木单抗组相比，伊布替尼组疗效均有所提高，同时，伊布替尼组内携带高危突变的各亚组18个月PFS率无差异（TP53、NOTCH1、ATM、BIRC3分别为66%、65%、72%、78%、81%）。伊布替尼作为二线治疗18个月PFS率明显更高（91%比71%）。
idelalisib是一种PI3K-delta抑制剂，2014年美国食品药品监督管理局（FDA）批准其与利妥昔单抗联合治疗复发难治CLL，或用于预后不良（17p-/TP53突变）CLL患者的治疗。对于复发难治CLL患者而言，idelalisib联合利妥昔单抗治疗的反应率与伊布替尼相似，但即使是与苯达莫司汀联用的情况下，其中位PFS时间仍较短，通常不超过2年[15]。经idelalisib治疗的复发难治CLL患者最常见的≥3级不良反应包括感染和自身免疫介导的炎症，如肠炎/腹泻（20%）、肺炎（5%）[16]。除此以外，也有机会性感染的相关报道，因此巨细胞病毒再激活、肺囊虫感染预防与监测十分重要[17]。
初步研究数据表明TP53异常和CK不会明显影响idelalisib治疗结局，但是由于中位PFS较短（通常<2年），对TP53缺失的患者而言，idelalisib联合利妥昔单抗治疗效果不及伊布替尼[18]。
Ven是口服的选择性bcl-2抑制剂，适用于因TP53缺失的CLL患者，以及免疫化学疗法和BTK抑制剂、PI3K抑制剂治疗均失败的患者。2019年国际恶性淋巴瘤会议（ICML）会议Wu等[19]进一步发表了该试验中Ven+利妥昔单抗（VenR）组患者不同遗传学异常对其预后影响的分析结果。经全外显子测序和染色体分析，共计313例获得遗传学数据，234例（74.8%）患者至少携带有9种CLL驱动突变基因的一种，具体为ATM克隆突变为30.7%，TP53为24.9%，SF3B1为22.0%，NOTCH1为13.7%，BRAF为8.3%，BIRC3为8.0%以及NRAS/KRAS/MYD88为1.6%。经中位随访36个月，在各个基因突变亚组，VenR组患者PFS率均优于BR组。对于TP53突变或野生型亚组，VenR组患者中位PFS均未达到，而BR组分别为12.2个月（HR=0.11，95%CI 0.055~0.24）和21.6个月（HR=0.16，95%CI 0.098~0.25）。在VenR、BR治疗组中，TP53突变亚组患者PFS均较野生型差。值得注意是，VenR治疗组中NOTCH1突变亚组与野生型亚组2年PFS率分别为76%、89%，疾病进展率分别为47.1%、13.9%，与之不同的是，BR组疾病进展率与之相反，突变型亚组与野生型亚组分别为69.2%、70.8%。NOTCH1突变亚组外周血MRD阴性率远低于野生型组（23.5%比49.3%）。因此对于VenR治疗复发难治CLL患者而言，NOTCH1突变可能仍然是重要高危因素，但还需进一步试验数据证实。
近期Al-Sawaf等[20]在2019年ICML会议上口头汇报了CLL14试验的研究数据，表明携带有复杂核型的高危CLL患者使用Ven联合obinutuzumab（G），即VenG方案治疗的高效性。CLL14试验主要入组人群为初治、老年、存在合并疾病的CLL患者。其中，216例患者接受苯丁酸氮芥（Clb）联合gbinutuzumab（ClbG方案）治疗，具体为前6个周期Clb+G，后6个周期仅使用Clb；另外216例患者接受VenG方案治疗，具体为前6个周期Ven+G，后6个周期仅使用Ven。并且，两种治疗方案均强调固定疗程。经中位随访29个月，与ClbG治疗组相比，VenG治疗组患者2年PFS率更高（88%比64%，HR=0.35，95%CI 0.23~0.53），P<0.000 1），治疗完成3个月后外周血MRD阴性率更高（76%比35%，P<0.000 1），骨髓MRD阴性率更高（57%比17%，P<0.000 1）。92%（397/432）患者可获得染色体分型数据分析后发现VenG治疗组患者中，复杂核型和非复杂核型（NCKT）分别有34例（17%）、166例（83%），而ClbG治疗组为30例（15%）、167例（85%）；VenG CKT患者和ClbG CKT患者中同时携带17p-/TP53突变的分别为11例（32%）和9例（31%）。在VenG治疗组中，CKT和NCKT患者，其ORR分别为82%和87%，治疗结束3个月后外周血MRD阴性率分别为79%和77%，骨髓MRD阴性率分别为59%和58%，两类人群PFS、OS差异无统计学意义（中位时间未达到，HR=1.909，95%CI 0.806~4.520；HR=1.511，95%CI 0.496~4.600）。ClbG治疗两组患者ORR分别为50%和78%，治疗结束3个月外周血MRD阴性率分别为20%和40%，骨髓MRD阴性率分别为0和22%，ClbG CKT患者中位PFS时间为19个月，ClbG NCKT患者仍未达到，CKT患者OS明显较NCKT患者更短。综上，VenG方案固定疗程治疗初治老年CLL临床疗效显著，并且部分患者可以获得深度缓解，为未来疾病治愈提供依据，同时亚组分析发现VenG方案可以克服TP53异常和CKT等重要不良预后因素，为此类高危CLL人群治疗提供新选择。
除了治疗相关不良反应，细胞通路抑制剂治疗面临的潜在问题在于CLL进展和CLL Richter转化（RT）。由于细胞通路抑制剂可能触发B细胞基因组的不稳定性，因此治疗过程中会出现疾病进展和RT转化，目前探索早期使用细胞通路抑制剂组合的方法似乎是有希望的。有研究报道了一项在复发难治CLL患者中伊布替尼联合Ven治疗的CLARITY临床研究。该研究共纳入50例患者，大多数为高危CLL患者（17p-占20%，11q-占27%，U-IGHV占77%）[21]。先行8周伊布替尼单药治疗（420 mg/d），后加用Ven治疗，起始剂量10 mg/d，后逐渐增量至最终剂量（400 mg/d）。ORR为100%（CR/CRi率47%），32%患者骨髓MRD阴性。
allo-HSCT通过在患者体内建立外源性免疫系统，永久抑制或根除受体恶性淋巴细胞的生成，这种效应称为移植物抗白血病效应（GVL）。在德国CLL研究组的前瞻性CLL3X试验中，allo-HSCT治疗后，GVL介导的MRD阴性患者10年复发风险仅有12%[22,23]。总之，约30%患者可长期受益于这种"靶向"GVL，并且亚组分析表明不同细胞遗传学和分子生物学背景的患者预后无显著差异，提示allo-HSCT可以克服TP53异常（缺失/突变）、IGHV无突变等高危因素。
细胞通路特异性抑制剂的出现，特别是伊布替尼，显著改善高危CLL的临床预后。最近的数据表明同种异体移植后给予伊布替尼治疗的安全性和有效性高。此外，伊布替尼还可增强Th1介导的GVL效应。因此，伊布替尼可通过增强allo-HSCT的GVL效应，从而进一步增加此类患者的临床获益[24]。
allo-HSCT的GVL效应发挥依赖于针对多种未定义抗原的免疫反应，而CAR-T可产生针对特定靶向抗原的单克隆免疫活性。宾夕法尼亚大学的研究人员治疗了14例复发难治CLL患者，包括男性12例，女性2例，预先接受治疗中位数为5次（1~11次），治疗方案包括苯达莫司汀（6.43%）、氟达拉滨/环磷酰胺（3.21%）、喷司他丁/环磷酰胺（5.36%）。43%患者携带有TP53异常，经CAR-T（CTL019）治疗后，57%患者有应答，29%的患者取得CR，1例CR患者死于感染，18个月PFS率为29%[25]。总体而言，CAR-T疗法在CLL中具有较大的治疗潜力，但是由于新型药物的出现，其临床应用时机可能被推迟，多用于化学免疫疗法和靶向性抑制剂治疗后复发难治的患者[26]。
PD-1/PD-L1单抗通过解除免疫抑制发挥抗肿瘤作用[27]。Ding等[28]在复发和转化的CLL患者中以每3周200 mg的剂量探索pembrolizumab的疗效与安全性。该研究共纳入25例患者，包括16例复发性CLL和9例RT（弥漫大细胞淋巴瘤转化）患者，60%患者曾经接受伊布替尼治疗。在9例RT患者中有4例（44%）和16例复发CLL患者中未观察到客观反应。肿瘤标本的分析显示RT患者中PD-L1的表达增加，并且在确认有反应患者的肿瘤微环境中PD-1表达有增加趋势。这项研究的结果首次证实了PD-1阻滞对RT患者的益处，但是对常规复发CLL患者疗效欠佳。
以伊布替尼、idelalisib和Ven为代表的新型治疗药物不断涌现，为高危CLL患者的治疗提供了更多可能，有望改善患者的生存状况，但仍需更多的临床试验进一步验证其临床疗效和安全性。
所有作者均声明不存在利益冲突
