外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中一种少见类型，一线最佳诱导化疗方案尚不明确，CHOP是最常用的方案。完全缓解（CR）率为17%~70%，复发率高，患者预后差，复发后的治疗方案包括临床试验、移植和新药单药^[1]。其中程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂是目前进行较多的新药研究，并且在霍奇金淋巴瘤中疗效显著^[2]，而治疗NHL研究较少。现报道我院采用PD-1抑制剂治疗1例复发难治PTCL-NOS患者的疗效及不良反应，并复习相关文献。

患者，男性，59岁，2018年4月主因颈部淋巴结进行性肿大3个月就诊，无发热、盗汗，体质量减轻。查体：双颈部、双侧腹股沟可触及多枚肿大淋巴结，最大直径约3 cm；CT结果示：双颈、纵隔、双侧腋窝、肝门部、肠系膜区、腹膜后、双侧髂区、腹股沟区均可见多发肿大淋巴结；淋巴结活组织检查示：淋巴结正常结构消失，间质血管增生，异形淋巴细胞片状生长；免疫组织化学结果示：CD3（+）、CD20（-）、CD15（+）、CD30（+）、Pax5（+）、Ki-67（+）、mum1（个别+）、CD31（±）、CD8（+）、CD10（-）、CD4（+）、CD21（树突细胞+）、CXCL-13（+）、PD-1（+）、细胞程序性死亡受体配体1（PD-L1）阳性率60%；分子病理EBER（+），诊断PTCL-NOS Ⅲ_A期，侵犯双颈、纵隔、双侧腋窝、肝门部、肠系膜区、腹膜后、双侧髂区、腹股沟区。2018年4、5月给予CTOEP（环磷酰胺、吡柔比星、长春地辛、依托泊苷、泼尼松）方案化疗3个周期行CT评估达部分缓解（PR）；第4个周期CT示双侧颈部间隙纵隔淋巴结增大评估为疾病进展（PD），2018年8、9、10、11月给予西达苯胺+ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）方案化疗4次，行PET-CT评估PD，2019年4月入我院。查体：双侧颌下、耳后、颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟及腘窝等可触及多枚肿大淋巴结，最大约2 cm×2.5 cm；行CT、PET-CT示：双颈部、双侧锁骨、双侧腋窝、双肺门、纵隔、左侧内乳、右侧心膈角、右侧胸骨旁、腹主动脉两旁、双侧腹股沟区、肠系膜根部、双侧髂血管旁均可见多枚肿大淋巴结伴代谢增高，最大约3.6 cm×1.7 cm，肝脾未见异常；化验血、尿、便常规、肝肾功能、甲状腺功能、肝炎病毒、心电图、心脏超声等检查均未见明显异常；后静脉给予重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液（3 mg/kg）2周1次治疗。6周时行CT检查结果示：大部分病灶体积缩小，评估为疾病稳定（SD）；12周PET-CT示：既往双颈部Ⅱ~Ⅲ区、左肾门、右髂血管旁、双腹股沟部分淋巴结较前增大且代谢较前增高，左锁骨上外侧部、右咽旁间隙、左腋窝深部等新发几枚肿大淋巴结且代谢增高，评估为PD。因患者一般情况可，且不排除假性进展可能，继续用药治疗，18周行CT示腹主动脉左侧及右侧髂血管走行区淋巴结体积减小，和基线相比，最大垂直径乘积（SPD）降低29%，评估为SD。24周行CT示左锁骨、腹膜后、双侧髂血管区、腹股沟区淋巴结体积减小，SPD降低49%，评估SD，至2020年3月（48周）评估SPD缩小67.8%，达PR，至截稿前仍在治疗中。在治疗过程中，患者精神状态好转、食欲改善、四肢乏力消失，监测血、尿、便常规、肝肾功能、甲状腺功能、心电图等，血小板下降最低为84×10⁹/L，未给予治疗，继续用药，后逐渐上升至正常范围，余未见不良反应。

PTCL是成熟T淋巴细胞的恶性肿瘤，在亚洲占NHL的20%~30%^[3]，包含NK/T细胞淋巴瘤和PTCL-NOS等多种亚型，PTCL-NOS占30%~50%^[4]。该患者行免疫组织化学发现肿瘤细胞PD-L1阳性率60%，在多项研究发现PTCL肿瘤细胞有PD-L1表达，Song等^[5]发现93%的NK/T细胞淋巴瘤组织有PD-L1的表达，Jo等^[6]发现79.7%的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤细胞有PD-L1的表达，另一项研究发现58.8%的PTCL-NOS的PD-L1高表达^[7]。还有研究认为PTCL患者中PD-1（+）淋巴细胞的免疫功能可能不足^[8]。而PD-1与其配体（PD-L1、PD-L2）结合后，对T细胞活化产生抑制性信号，进而发生免疫逃逸^[9]。PD-1抑制剂与T细胞上PD-1结合后，阻断了PD-1与其配体的结合，使T细胞表面干扰素γ（IFN-γ）表达增加，IFN-γ作用于树突状细胞使白细胞介素12（IL-12）表达增加，IL-12再刺激T细胞IFN-γ表达增加，T细胞与树突状细胞、IFN-γ与IL-12之间相互促进，PD-1抑制剂发挥作用需要T细胞与树突状细胞的相互配合，继而促使T细胞发挥抗肿瘤作用^[10]。

在临床研究方面，2019年美国血液协会报道了nivolumab治疗12例PTCL的疗效，总缓解率（ORR）33%，CR率17%，4例出现超进展，最终试验提前终止^[11]；另一项研究报道了nivolumab治疗5例PTCL患者，PR 2例^[12]。临床对PD-1抑制剂治疗NK/T细胞研究较多，在nivolumab治疗5例NK/T细胞淋巴瘤研究中，PR 3例^[13]，另在小剂量nivolumab治疗3例NK/T细胞淋巴瘤研究中，临床PR、放射学CR、病理学CR各1例^[14]；而在一项对pembrolizumab治疗NK/T细胞淋巴瘤的研究中，ORR为57.1%（4/7）^[15]，CR、PR各2例；另一项研究ORR 100%（7/7），CR 5例，PR 2例^[16]，但对治疗PTCL-NOS仍无较多临床研究报道。

在疗效方面，本例患者在治疗12周行PET-CT评估为PD，因患者一般情况明显好转，不排除假性进展可能，继续用药在18周、24周2次评估达SD，48周评估SPD缩小67.8%达PR，验证了之前的猜测。假性进展指肿瘤在进行免疫治疗后，先表现为原发病灶增多、增大或新病灶的出现，影像学评估为PD，之后病灶缩小，评估为CR、PR或SD，为肿瘤内炎症细胞浸润、水肿和坏死所致^[17]。由于假性进展可导致代谢活动增加，此时行PET检查无法进行可靠识别^[18]，可通过多次影像学检查以及活组织检查予以明确^[17]。

在不良反应方面，治疗过程中患者精神状态好转、食欲改善、四肢乏力消失，监测血、尿、便常规、肝肾功能、甲状腺功能、心电图等，血小板曾一度呈下降趋势，最低为84×10⁹/L，继续用药后上升至正常范围，余未发生相关不良反应。

综上所述，本例复发难治NHL的患者用PD-1抑制剂治疗总体疗效较好，不良反应轻，需进一步增大样本观察PD-1抑制剂治疗复发难治NHL的治疗效果，同时进行相应的基础以及临床研究。