近年来，免疫治疗成为一种新的治疗手段。介导肿瘤免疫的相关细胞及细胞因子在肿瘤免疫过程中呈现出不同作用，且与肿瘤预后呈相关性，对肿瘤预后的评估具有一定参考意义。食管癌是我国消化系统的常见肿瘤之一，5年总生存率低，随着免疫治疗的广泛应用及精准医疗的问世，探讨肿瘤免疫相关细胞、细胞因子及食管癌预后的关系，可对食管癌的诊治提供指导。
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食管癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，发病率和病死率在我国排第6位和第4位。早期的食管癌很难诊断，确诊时多已晚期，其5年总生存（OS）率约20%[1]。随着免疫治疗的应用和分子生物学的发展，对肿瘤微环境的研究发现免疫细胞和细胞因子在肿瘤免疫中占重要作用，且多项免疫因素与肿瘤预后具有相关性，部分可作为肿瘤标志物和（或）治疗靶点。因此，为评估免疫因素对食管癌预后的影响，现进行简要综述。
在抗肿瘤过程中，细胞免疫占主要地位。多种免疫细胞均参与肿瘤抗原的识别、呈递，进而杀伤肿瘤细胞的过程。
NK细胞是一类多功能的细胞，无须接触抗原即可杀伤异常细胞，具有免疫监视和抗肿瘤作用。研究通过总结207例食管癌NK细胞浸润并随访后发现，NK细胞的浸润程度与食管癌的OS时间呈正相关，肿瘤癌巢和基质中NK细胞的浸润是食管癌的独立预后分子，且NK细胞的浸润水平也可作为疗效的评定标准[2]。自然杀伤T（NKT）细胞在不同刺激下可产生不同作用的亚群，其中CD4+ NKT细胞与食管癌的分期也显著相关[3]。目前探究增加NK细胞数量或比例，使得NK细胞发挥最大抗肿瘤作用，可指导免疫治疗和（或）提供治疗新靶点。在免疫治疗过程中，程序性死亡因子受体（PD-1）及其配体（PD-L1）可抑制NK细胞中PI3K-AKT信号转导的激活而发挥抑制肿瘤凋亡作用，NK细胞PD-1表达增加可提示食管癌的预后较差[4]。
肿瘤相关巨噬细胞是指浸润在肿瘤周围的巨噬细胞，具有高度的可塑性和异质性，在肿瘤微环境中可极化为经典活化型（M1型）巨噬细胞和替代活化型（M2型）巨噬细胞，其中M1型巨噬细胞具有促进炎症发展和抗肿瘤作用，M2型巨噬细胞与M1型作用相反。
M1型巨噬细胞主要通过直接杀伤或抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）发挥抗肿瘤效应，M2型巨噬细胞可分泌多种促进肿瘤细胞增殖的分子，促进肿瘤血管生成。通过检测食管癌组织中M1及M2细胞的浸润发现（2 292个样本），M1型巨噬细胞的浸润程度与食管癌患者（大部分为中国患者）的OS时间和无病生存（DFS）时间无明显相关性；M2型巨噬细胞的浸润与OS时间呈负相关性。有相关试验证明，癌组织中M2型巨噬细胞占比高常提示肿瘤预后不良[5]。
DC是专业的抗原呈递细胞，通过捕获、处理和呈递抗原，上调表面相关分子激活T、B淋巴细胞增殖，并刺激CD4+ T细胞产生抗体，刺激CD8+ T细胞活化，在免疫耐受和维持免疫稳态具有重要意义。通过检测食管癌组织DC相关细胞标志物发现，DC在早期食管癌中浸润程度较高，与组织学类型相关，在淋巴细胞转移中起限制作用，可反映机体抗肿瘤能力，其生存期与DC浸润数量呈正相关，得出组织DC浸润数量可作为预后因子[6]。目前研究通过DC疫苗，MAGE-3、MAGE-4、SART-1肽负载DC；食管癌RNA负载DC等治疗取得有效进展，其中DC疫苗已用于B淋巴细胞瘤、前列腺癌等，取得显著疗效，为食管癌患者的免疫治疗带来新的方向。
肿瘤浸润的T细胞根据功能可划分为细胞毒性T淋巴细胞（CTL，CD8+ T细胞）、辅助性T细胞（Th，CD4+ T细胞）及调节性T细胞（Treg）3个亚群。
CD8+ T细胞是通过释放穿孔蛋白或促进细胞凋亡来杀伤肿瘤细胞，是机体免疫中主要的肿瘤免疫杀伤细胞。目前研究的肿瘤疫苗也主要通过促进CD8+ T细胞的表达增强免疫功能。Zhang等[7]报道CD8+ T细胞浸润水平（TIL）高的食管癌患者OS较好，多项研究也具有相同结果。Wang等[8]研究发现肿瘤浸润性CTL不能预测治愈性切除术的食管鳞状细胞癌的进展或预后，也与临床病理参数如浸润深度、病理分期或临床结果之间不存在关联。而Meta分析（2 121例患者）结果表示CTL浸润水平高的患者OS时间较长[9]。
活化的Th能诱导类似迟发型超敏反应的炎性反应，促进巨噬细胞、NK细胞等免疫效应细胞向肿瘤部位趋化、浸润及发挥抗肿瘤效应，同时诱导活性氧和NO的产生、抑制血管生成。Chen等[10]研究表明536例患者发现食管癌浸润区上皮内Th数量高于基质区，且单因素分析结果显示，上皮内增加的Th与较长的OS时间显著相关，推测Th浸润可能是食管鳞状细胞癌预后的重要指标。
Foxp3是Treg重要标志。Treg具有调节细胞介导的肿瘤免疫作用，Treg浸润实体肿瘤后，通过细胞间接触抑制CTL的活性，减低机体杀伤肿瘤的水平。Wang等[11]研究结果显示在食管癌中Foxp3蛋白表达增加，与食管癌患者的不良预后相关，且肿瘤中Treg浸润与颈段食管癌的转移关系密切，Foxp3蛋白同时还可能促进肿瘤免疫逃逸的发生，是食管癌不良预后的相关因素。不同T细胞与食管癌的预后关系不同，通过检测放疗后食管癌T细胞水平发现，其总数与病变进展相关，且2年疾病进展率差异有统计学意义[12]。
细胞因子在肿瘤免疫过程中可通过肿瘤周围微环境或直接作用于细胞调控免疫功能。目前较为成熟的是白细胞介素（IL）。
IL-2又称T细胞生长因子，可刺激诱导NK细胞、CTL的活化和增殖，间接起抑制肿瘤作用，也可调节内源性淋巴细胞向肿瘤杀伤细胞转化。临床上IL-2已用于肿瘤生物治疗，尤其是治疗肾癌、恶性黑色素瘤及癌性胸腔积液和腹腔积液。IL-2在食管癌的发生、发展过程中可能具有一定的保护作用。IL-2与IL-2受体（IL-2R）结合发挥作用，在食管癌中IL-2R高表达表明IL-2与IL-2R的结合减少，提示预后不良。食管癌组比健康对照组sIL-2R表达显著升高，且与不良预后呈正相关，预示sIL-2R可用于食管癌疾病的监测和预后评估，且其可通过血液检测，是较为方便的检测方式[13]。
IL-10主要来源于单核巨噬细胞和Th，是体内重要的抗炎细胞因子。在食管癌的血清中，IL-10较健康人浓度增加，治疗后IL-10的水平下降，由此推测IL-10与食管癌的预后不良相关[14]。研究发现IL-10水平与疾病严重程度相关，且IL-10表达可降低食管癌患者外周血或组织PD-1表达，为免疫治疗联合应用提供方向[15]。在小鼠模型中，IL-10可刺激CTL活化，因此也提出IL-10支持CTL的体外活化和扩增，为过继免疫治疗提供基础。
IL-6是最具代表性的细胞因子，是炎症、免疫调节和肿瘤发生的多功能因子。在头颈部肿瘤中已提出血清IL-6可作为预测复发和总体生存的生物标志[16]。在食管癌中，IL-6升高与食管癌患者的进展及预后不良有关，血浆中IL-6水平与OS、疾病复发呈负相关[17]，检测肿瘤组织中IL-6的水平结果相同[18]。研究发现IL-6可能是肿瘤内血管生成和内皮管形成进展的重要触发因素，在免疫微环境中，IL-6通过促进成纤维细胞的活化促使肿瘤进展，使得IL-6靶向治疗成为可能[19]。
目前的免疫治疗以PD-1/PD-L1抑制剂为主，PD-L1水平与免疫治疗预后相关。在食管鳞状细胞癌患者中，PD-L1表达阳性率为18.4%~82.8%，PD-L1过表达较低的患者OS较短[20]。PD-L1水平可作为免疫治疗的肿瘤相关标志物，目前已被美国国立综合癌症网络指南（NCCN）推荐。除PD-L1外，还存在肿瘤突变负荷、错配修复基因表达状态、微卫星高度不稳定型、肠道菌群、影像组学、循环肿瘤细等与免疫预后相关的因素。
食管癌预后受多种因素影响，有研究提出免疫评分是通过检测肿瘤微环境中免疫细胞的密度进行量化判断预后[21]。为方便检测，利用肿瘤组织中CTL与Treg浸润区域评分，可指导分期与免疫治疗。免疫评分可能超越TNM分期成为预测患者免疫治疗后DFS和OS较好的一套评价系统。免疫治疗的筛选也存在争议，可通过检测PD-L1表达提供参考，但免疫治疗中仍存在低PD-L1的患者在免疫治疗上取得较大获益的案例。故分析免疫细胞与细胞因子同食管癌预后的关系，在指导免疫治疗的选择上可提供更多参考因素，同时也可为食管癌免疫治疗中靶点的选择及多靶点配合的治疗模式提供参考，有利于精准及个体化治疗。
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