探讨常规放疗与大分割放疗治疗早期乳腺癌保乳术患者的效果及安全性。
收集海口市人民医院2013年3月至2015年3月收治的早期乳腺癌行保乳手术患者84例，按照放疗方式分为常规组（40例）与大分割组（44例）。常规组行常规放疗，剂量为2 Gy/次，共25次，总剂量50 Gy，治疗42 d；大分割组实施大分割放疗，剂量为2.66 Gy/次，共16次，总剂量42.56 Gy，治疗22 d。评价两组患者放疗效果、美容效果及不良反应发生情况，分析患者生存、局部复发以及远处转移情况。
大分割组与常规组总有效率差异无统计学意义[90.9%（40/44）比95.0%（39/40），χ2=1.626，P=0.205]，美容效果优良率差异无统计学意义[90.9%（40/44）比92.5%（37/40），χ2=0.069，P=0.792]。常规组与大分割组患者放疗后食管黏膜反应、放射线肺炎、骨髓抑制、晚期皮肤反应、急性皮肤反应发生率差异均无统计学意义[2.5%（1/40）比4.6%（2/44），χ2=0.255，P=0.614；2.5%（1/40）比2.3%（1/44），χ2=0.005，P=0.946；52.5%（21/40）比52.3%（23/44），χ2=0.001，P=0.983；2.5%（1/40）比2.3%（1/44），χ2=0.005，P=0.946；85.0%（34/40）比79.6%（35/44），χ2=0.425，P=0.514]。大分割组患者3年总生存率、局部复发率以及远处转移率与常规组比较，差异均无统计学意义[90.0%比90.9%，χ2=0.020，P=0.904；5.0%（12/40）比2.3%（1/44），χ2=0.453，P=0.501；7.5%（3/40）比6.3%（3/44），χ2=0.015，P>0.05]。
大分割放疗方案用于早期乳腺癌保乳术后辅助治疗时可取得与常规分割放疗方案类似的疗效与安全性，且其具有治疗周期短、放疗次数少的优势。
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乳腺癌是临床常见的女性恶性肿瘤之一，2018年占全球临床确诊女性恶性肿瘤的15%[1]，近几年随着乳腺癌筛查越来越受到重视，早期乳腺癌的检出率逐步提高。对于早期乳腺癌具有强烈乳房保留意愿的患者，保乳术后进行全乳放疗可以获得媲美于乳腺癌根治术的局部控制率，且可获得较满意的美容效果，已逐渐成为欧美国家乳腺癌治疗的首选方案[2]。早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）在早期乳腺癌患者Meta分析中指出，保乳术后实施全乳放疗可使患者局部复发率与死亡率下降，提高患者总生存率，延长患者生存时间[3]。当前早期乳腺癌的放疗方案多采用全乳放疗，虽能取得一定的治疗效果，但因其放疗时间较长且次数较多，造成患者治疗依从性低，浪费了医疗资源，长时间的放疗还容易产生安全问题[4]。因此，对于早期乳腺癌，寻求一种安全性高、放疗次数少、疗程短的放疗方案具有十分重要的意义。近年研究发现大分割放疗在临床肿瘤治疗中取得令人满意的效果。本研究比较行保乳手术的早期乳腺癌患者常规放疗与大分割放疗的效果及安全性。
纳入标准：（1）入院时间2013年3月至2015年3月；（2）自愿参加本次研究并签署知情同意书；（3）经术后病理检查确诊为乳腺癌，手术切缘阴性；（4）早期乳腺癌患者，TNM分期T1~2N0~1M0期；（5）术前未接受新辅助化疗或其他抗肿瘤治疗；（6）入组患者的Karnofsky评分>70分。排除标准：（1）对放疗存在严重不良反应患者；（2）研究期间因疾病恶化而进行根治术患者；（3）对放疗不耐受患者；（4）因其他原因无法配合或进行本次研究者。我院收治的84例患者纳入研究，按照放疗方式的不同分为常规组与大分割组。常规组40例，实施常规放疗方案，患者年龄（45±9）岁，年龄范围33~65岁；疾病类型：黏液癌10例，导管内癌13例，浸润性导管癌17例；TNM分期：N0期11例、N1期12例、T1期9例、T2期8例。大分割组44例，实施大分割放疗方案，患者年龄（44±9）岁，年龄范围32~64岁；疾病类型：黏液癌12例，导管内癌12例，浸润导管癌20例；TNM分期：N0期13例、N1期11例、T1期11例、T2期9例。两组的基线资料差异均无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。本研究符合2013年10月修订的《赫尔辛基宣言》，并经医院伦理委员会批准。
84例入组患者均进行了保乳手术，于术后进行6个周期化疗。两组患者均于化疗结束3周后开始放疗。CT定位：采用热塑体膜对患者进行固定，患者取仰卧位，外展上举患侧上肢，去掉患侧乳房外的热塑体膜，使乳房充分暴露，采用铅丝对乳腺靶区进行辅助勾画标记，在激光十字线指导下于患者体表与热塑体膜上放置Maker金属球标志。在患者自由呼吸下，采用荷兰飞利浦公司256-i CT仪自下颌骨到乳腺下缘下5 cm范围内进行扫描。放疗：传输CT扫描图像至瑞典ELEKTA公司生产的XIO-Release 4.80治疗系统，采用ELEKTA-Precise直线加速器进行放疗，首先对患者全乳进行切线野照射，选择6 MV X线对乳房下胸壁淋巴引流区、胸肌间淋巴结及完整的乳腺组织对象行三维适形放疗。照射过程中，为防止乳腺肿胀移出照射野外，可将射野外切野向外扩1.5 cm。为优化射野可加楔形板。进行瘤床电子线或6 MV X线推量后续放疗，根据手术的银夹标志对瘤床进行术腔勾画，若无银夹标志，可以体表术痕及术前肿瘤解剖位置作为参考向外扩1~2 cm。若患者术后经病理学证实存在腋窝淋巴结转移，则需要对患侧锁骨上下区进行照射，可采用电子线或6 MV X线、95%等剂量线进行照射。对心脏、双侧肺及健侧乳腺进行勾画，射野过程中尽量避开这些器官。常规组进行常规放疗，剂量为2 Gy/次，共25次，总剂量50 Gy，治疗42 d；大分割组实施大分割放疗，剂量为2.66 Gy/次，共16次，总剂量42.56 Gy，治疗22 d。
评价两组患者放疗效果、美容效果及不良反应发生情况。随访统计患者总生存、局部复发以及远处转移情况。
放疗效果评价标准[5]：采用世界卫生组织（WHO）制定的肿瘤放疗效果判定基本标准中的相关标准作为参照，其中，完全缓解（CR）为可见肿瘤病灶完全消失，维持不少于4周；部分缓解（PR）为病灶可测最大两垂直径乘积之和减少≥30%，并维持不少于4周；无变化（NC）为病灶可测最大两垂直径乘积之和减少<30%或增大≤30%，维持不少于4周，且其间无新病灶出现；疾病进展（PD）为病灶总和增大超过30%或出现新病灶。临床治疗总有效以CR+PR+NC计算。
美容效果评价标准[6]：乳房美容效果参照波士顿哈佛放疗联合中心（JCRT）标准，设置优、良、差三个级别，其中，优为双乳乳头水平差距≤2 cm，患侧乳房与健侧乳房外形、手感均无差异，且外观正常；良为双乳乳头水平差距>2 cm但<3 cm，患侧乳房与健侧乳房相比外形及手感略差，皮肤发亮或变浅；差为双乳房不对称，乳头水平差距>3 cm，患侧乳房小于健侧乳房，外观变形，手感差，皮肤粗糙、厚，呈橡皮样，手感差。总优良以优+良计算。
不良反应评价标准[7]：依据美国肿瘤放疗协作组（RTOG）放射性反应的评价标准对患者放疗不良反应进行评价，分为1~4级，主要包括食管黏膜反应、放射性肺炎、骨髓抑制、晚期皮肤反应及急性皮肤反应等。
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计数资料比较用χ2检验；不良反应等级资料比较应用Kruskal-Wallis秩和检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并行log-rank检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
常规组CR 18例（45.0%），PR 11例（27.5%），NC 9例（22.5%），PD 2例（5.0%），总有效率95.0%（39/40）；大分割组CR 19例（43.2%），PR 12例（27.3%），NC 9例（20.5%），PD 4例（9.1%），总有效率90.9%（40/44）；大分割组与常规组总有效率比较差异无统计学意义（χ2=1.626，P=0.205）。
常规组优20例（50.0%），良17例（42.5%），差3例（7.5%），优良率92.5%（37/40）；大分割组优21例（47.7%），良19例（43.2%），差4例（9.1%），优良率90.9%（40/44）；大分割组与常规组美容效果优良率比较差异无统计学意义（χ2=0.069，P=0.792）。
常规组与大分割组患者放疗后食管黏膜反应、放射性肺炎、骨髓抑制、晚期皮肤反应（皮下组织纤维化）、急性皮肤反应发生率差异均无统计学意义[2.5%（1/40）比4.6%（2/44），χ2=0.255，P=0.614；2.5%（1/40）比2.3%（1/44），χ2=0.005，P=0.946；52.5%（21/40）比52.3%（23/44），χ2=0.001，P=0.983；2.5%（1/40）比2.3%（1/44），χ2=0.005，P=0.946；85.0%（34/40）比79.6%（35/44），χ2=0.425，P=0.514]。两组急性皮肤反应发生均较多，其中常规组1级32例（80.0%），2级2例（5.0%）；大分割组1级33例（75.0%），2级2例（4.6%），1级多为色素沉积，部分为干性脱皮，2级表现为皮肤出现小片状的红肿或脱皮。两组各不良反应等级差异均无统计学意义（均P>0.05）。
放疗后随访3年，大分割组生存36例，常规组生存40例，大分割组患者3年总生存率、局部复发率以及远处转移率与常规组比较，差异均无统计学意义[90.0%比90.9%，χ2=0.020，P=0.904；5.0%（12/40）比2.3%（1/44），χ2=0.453，P=0.501；7.5%（3/40）比6.3%（3/44），χ2=0.015，P>0.05]。
保乳手术因具有手术创伤小、患者耐受性高、术后美观性好等特点已成为目前临床治疗早期乳腺癌的首选治疗方式[8]。临床大量实践显示，早期乳腺癌保乳术后辅助进行放疗可有效降低术后局部复发率和转移率，明显提高患者生存率，延长患者生存时间，提高临床整体治疗效果[9,10]。目前临床针对早期乳腺癌保乳术后的放疗方案主要参考诊疗指南与患者实际身体状况确定其照射源、照射范围以及照射剂量，主要采用分割方式进行放疗，传统的分割方案以2 Gy/次、共50 Gy为全乳腺照射剂量，瘤床局部加量一般为10~20 Gy[11]。由于此方案治疗周期过长、设备利用率低、治疗费用昂贵等导致大部分患者治疗依从性较低，甚至放弃治疗，从而使患者术后局部复发、转移的发生率增加，因此成为近年来医学界亟待解决的问题之一。
国外有研究报道，早期乳腺癌术后行大分割加速放疗可获得较好的治疗效果[12]，分析原因与乳腺肿瘤潜在倍增时间比其他肿瘤细胞平均值更短有关。一般肿瘤细胞以及正常早反应组织α/β值一般为8~10 Gy，正常晚反应组织的α/β值为2~3 Gy，乳腺组织的α/β值一般约4 Gy[13,14]。可见组织反应对单次放疗剂量改变的敏感度与α/β值大小呈负相关，而反应程度却随单次放射剂量提高而增加，肿瘤细胞的低α/β值时应用大分割放疗可以获得较好的治疗效果[15]。临床研究报道，乳腺癌组织实施分割放疗敏感度同正常乳腺组织相似，相同等效的生物剂量不会加大对正常乳腺组织造成的损伤程度，采用分割照射剂量>2 Gy对乳腺癌进行术后辅助治疗可以获得更好的效果[16,17]。罗菊锐等[18]在针对Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者的Meta分析中报道，大分割放疗患者术后10年累积复发率与常规分割放疗无明显差异。而另一项大样本随机调查研究结果显示，大分割放疗方案（42.56 Gy/16次）治疗患者5年局部复发率、远端转移率、总生存率和美容效果与常规分割放疗组差异均无统计学意义[19]。上述多项研究均认同大分割放疗在早期乳腺癌患者术后治疗中的应用价值，国内针对大分割方案在减少放射剂量与治疗周期的同时增加单次放射剂量是否影响临床治疗效果及安全性的研究仍旧较少。我们就84例早期乳腺癌行保乳术治疗患者进行研究，术后分别采用常规分割放疗与大分割放疗方案进行治疗，综合对比两种放疗方式的治疗效果，研究发现，大分割组临床治疗效果、美容效果以及不良反应发生情况均与常规组差异均无统计学意义，术后随访患者3年总生存率、局部复发率以及远处转移率差异均无统计学意义（P>0.05）。进一步证实，与常规分割放疗方案比较，大分割放疗方案在早期乳腺癌保乳术后辅助治疗中，虽增加单次放疗剂量，但明显缩短治疗周期，减少放疗次数，不会增加患者不良反应，在保证临床治疗效果的同时具有较高的安全性。在此前提下大分割放疗使早期乳腺癌放疗周期缩短，使得其他辅助治疗可以适时介入，这或许可以解决术后辅助放化疗顺序和时间的矛盾。另外本研究仍存在一定局限性，如大分割组加大了对心脏部位的照射体积，而心脏损伤主要表现为远期反应，受样本量及随访时间限制，故本次研究未将其纳入分析。总之大分割方案值得临床推广，但仍需要多中心大样本延长随访时间以证实大分割放疗对心脏组织的远期安全性。
综上所述，与常规分割放疗方案比较，大分割放疗方案用于早期乳腺癌保乳术后辅助治疗时可取得类似疗效与安全性，且具有治疗周期短、放疗次数少的优势。但受样本量及随访时间限制，仍需加大样本量并延长随访时间进一步证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
