探讨安罗替尼治疗晚期胃癌的有效性和安全性。
选取2015年2月至2016年5月深圳市龙华区中心医院就诊的晚期胃癌患者80例，采用随机数表法分为安罗替尼组（安罗替尼12 mg）和安慰剂组，用药均为1次/d，连用2周，停药1周，3周为1个疗程。比较两组患者的病情缓解情况、总生存时间以及治疗后的不良反应。
安替罗尼组缓解率高于安慰剂组[61.6%（37/60）比5.0%（1/20）]，差异有统计学意义（χ2=19.315，P<0.05）。安替罗尼组总生存时间较安慰剂组长[（22.8±1.0）个月比（10.3±0.9）个月]，差异有统计学意义（P<0.01）。不良反应主要包括高血压、腹泻、恶心呕吐、肝功能损害等，均为轻度，未出现药物相关死亡病例；两组不良反应发生率差异均无统计学意义（均P>0.05）。
安罗替尼对晚期胃癌治疗效果显著，安全性高。
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目前胃癌的5年生存率仅为30%或更低[1]。我国胃癌死亡人数占全球胃癌死亡人数的50%[2]。由于早期胃癌缺乏典型的临床表现，多数患者一旦确诊即为晚期，而晚期胃癌常常伴有肿瘤局部浸润、扩散和远处转移，因而失去了手术根治机会，化疗便成了晚期胃癌的主要治疗方法之一。目前临床常用的胃癌化疗药物包括5-氟尿嘧啶（5-Fu）及其口服衍生物、铂类药物和新的化疗药物，如紫杉醇和伊立替康[3]。虽然这些化疗药物对于胃癌的治疗取得了一定的临床效果，但是严重的不良反应也限制了它们的临床应用。尤其是晚期胃癌患者，由于癌症恶病质的影响，患者对化疗的耐受性较差。因此，选择高效、安全的化疗方案对提高晚期胃癌患者的生命质量至关重要。安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。在动物实验中发现安罗替尼对结肠癌SW-620细胞、卵巢癌SK-OV-3细胞、肺癌Calu-3细胞、肝癌SMMC-7721细胞等移植瘤的生长具有抑制作用，部分移植瘤的体积有缩小的趋势[4,5]。研究报道安罗替尼对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）具有一定的疗效，且安全性高[6]，目前尚鲜见安罗替尼治疗晚期胃癌相关报道。本研究分析安罗替尼治疗晚期胃癌患者的临床效果和安全性，为临床晚期胃癌的化疗提供参考。
纳入标准：自愿参加研究并签署安罗替尼化疗同意书；经影像学和病理学诊断为晚期（ⅢB～Ⅳ期）胃癌，胃癌病灶大小可测量；系统性化疗后癌症进展或无法耐受；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分0～1分；预计生存期超过3个月。排除标准：6个月内发生过心脑血管事件，如心肌梗死、脑梗死、脑出血、肺栓塞以及动、静脉血栓者；严重高血压控制不良者；有严重精神疾病拒不配合者；严重的心、肝、肾功能衰竭者。
选择2015年2月至2016年5月就诊于深圳市龙华区中心医院晚期胃癌患者80例，其中男性30例，女性50例。采用随机数表法将患者按3∶1分为安罗替尼组和安慰剂组。安罗替尼组60例中，男性26例，女性34例，年龄41～73岁，平均年龄56.8岁；临床TNM分期：Ⅱ期30例，Ⅲ期24例，Ⅳ期6例；淋巴结转移30例，肝转移3例，肺转移3例，胸、腹膜转移3例，盆腔转移2例，胰腺转移1例。安慰剂组20例中，男性8例，女性12例，年龄43～72岁，平均年龄57.1岁；临床TNM分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期8例，Ⅳ期2例；淋巴结转移12例，肝转移1例，肺转移1例，胸腹膜转移1例，盆腔转移1例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》相关要求，并经深圳市龙华区中心医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。
本研究为Ⅲ期临床试验。安罗替尼组：安罗替尼（南京正大天晴药业集团股份有限公司）剂量为12 mg/次、1次/d，连续服用2周，停药1周，3周为1个疗程；如发生安罗替尼相关严重不良反应，可适当减量至8～10 mg/次、1次/d。安慰剂组：口服安慰剂1片/次、1次/d，口服时间与安罗替尼组相同。按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版判定为癌症进展、恶化时，结束用药。
疗效评估参照世界卫生组织（WHO）标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），每6周评估1次；以CR+PR计算缓解率。两组患者化疗后定期随访，随访截止时间2019年2月，记录所入选患者总生存时间（从入组到死亡或末次随访的时间）。根据WHO不良反应评价标准，将不良反应分为0～4级，包括血液学和非血液学不良反应（肝肾功能、周围神经不良反应、胃肠道反应），记录不良反应类型及程度。
采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布，采用均数±标准差（
±s）表示；组间计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier法，并应用log-rank法进行检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
安罗替尼组CR 6例（10.0%），PR 31例（51.7%），SD 13例（21.7%），PD 10例（16.7%），缓解率为61.6%（37/60）；安慰剂组PR 1例（5.0%），SD 4例（20.0%），PD 15例（75.0%），缓解率为5.0%（1/20）；两组缓解率比较，差异有统计学意义（χ2=19.315，P<0.01）。
至随访结束，中位随访时间为20.4个月。安罗替尼组总生存时间为（22.8±1.0）个月，安慰剂组为（10.3±0.9）个月，差异有统计学意义（P<0.01）（图1）。
两组患者治疗后不良反应均为0～2级，未见3～4级严重不良反应，均在化疗间期自行好转，未予特殊处理。安罗替尼组发生高血压12例（2.0%），恶心呕吐7例（11.7%），甲状腺功能异常6例（10.0%），肝功能损害6例（10.0%），腹泻5例（8.3%），神经不良反应1例（1.7%），心脏不良反应1例（1.7%）；安慰剂组发生高血压1例（5.0%），恶心呕吐1例（5.0%），腹泻1例（5.0%）。两组各不良反应发生率差异均无统计学意义（均P>0.05）。
目前临床上对于失去手术机会的晚期胃癌的治疗主要以化疗为主，而标准的化疗方案还没有定论。目前临床上对于晚期胃癌的研究主要集中在一、二线化疗药物上，它们的疗效肯定[7,8]，但是仍有很多患者难以耐受。因为相当一部分晚期胃癌患者术后复发且反复接受一、二线药物化疗，身体虚弱，耐受性差，因此寻求耐受性良好的化疗药物来延长晚期癌症患者的生存时间成为研究重点。安罗替尼作为一种靶向化疗药物，主要抑制驱动基因，其可明显延长晚期胃癌患者的生存时间。
安罗替尼抑制靶点主要包括VEGFR2、PDGFRβ和FGFR1[9]，安罗替尼能依靠本身的多靶点抑制而达到抗癌作用，单独使用就能延长晚期胃癌患者总生存时间，而贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑素因为必须联合其他化疗药物才能产生抗癌效果，因而在身体虚弱的晚期癌症患者中的应用受到了限制。
本研究结果显示安罗替尼能缓解晚期胃癌进展，延长患者总生存时间，与Si等[10]的研究结果一致。Han等[9]报道，与安慰剂组相比，安罗替尼可明显改善接受至少两次化疗的晚期NSCLC患者的生命质量，同时延长患者的生存时间。本研究中安罗替尼所致的常见不良反应主要是高血压、恶心呕吐、甲状腺功能异常、肝功能损害和腹泻等，均较轻，且在化疗间歇期明显好转，均未予以特殊处理，未发现严重不良反应或相关死亡。与其他一、二线化疗药物所致的不良反应不同，安罗替尼化疗中最常见的是药物性高血压，可能与其对VEGFR2靶点的抑制导致血管收缩而抑制血管扩张有关[11]。总之，安罗替尼临床疗效好，安全性高，为难治晚期胃癌患者带来新的希望。
所有作者均声明不存在利益冲突
