胃癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其5年生存率极低。尽管在手术、放化疗等治疗上取得了重大进展，但生存率仅略有提高。近年来胃癌抗血管生成治疗取得了重大的进展。文章将对近年来胃癌抗血管生成治疗的研究进展进行综述，从而为临床实践提供一定的参考。
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胃癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一。在我国，胃癌的5年生存率仅为28%，初诊率低，且极易转移，当发生转移时5年生存率不足5%[1]。胃癌的主要治疗手段是手术，辅助化疗或放疗。近年来，尽管在手术、放化疗等技术和治疗上取得了重大进展，但胃癌的生存率并未明显提升。血管生成是肿瘤生长和转移的基础，近年来出现的抗血管生成药物给胃癌治疗带来了新希望。1971年，Folkman[2]首次提出了"肿瘤生长浸润依赖于肿瘤血管生成"的假说，拉开了抗血管生成药物治疗恶性肿瘤的序幕。目前，与肿瘤血管生成有关的因子有30余种，其中血管内皮细胞生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）是一种特异性极强的促血管生成因子，VEGF的上调可促进胃癌、肺癌等实体肿瘤的生长，因此成为目前抗血管生成最重要的靶点。近年来，抗VEGF和抗VEGFR的抗体药物以及小分子抑制剂相继问世，这些抗血管生成药物的临床应用显著，延长了肿瘤患者的生存期，为肿瘤患者个体化、精准化治疗指明方向。文章将对近年来胃癌抗血管生成治疗的研究现状进行综述，从而指导临床实践。
贝伐单抗（bevacizumab）是第一个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的抗肿瘤血管生成药物。通过与VEGF特异性结合来阻断VEGF信号通路，从而抑制血管新生。目前，bevacizumab已被批准用于转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肾细胞癌和卵巢癌，但在胃癌领域仍在研究和探索中。在全球随机双盲Ⅲ期AVAGAST试验中发现，与安慰剂加化疗相比，bevacizumab的加入显著延长了无进展生存（PFS）时间，并提高了总体应答率，但总生存（OS）率差异无统计学意义[3]。我国AVATAR研究同样发现bevacizumab联合化疗并不能改善进展期胃癌患者的OS [4]。即使bevacizumab联合化疗对于晚期胃癌患者的OS并没有很好的改善，但对其术前辅助化疗联合bevacizumab可有效提高手术切除率，延长生存期[5]。
人源化单克隆抗体ramuicmnlab可特异性结合VEGFR-2从而抑制肿瘤血管生成。目前，ramuicmnlab已获批用于胃癌或胃-食管结合部腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌。
REGARD研究发现在进展期胃癌或胃-食管结合部腺癌的二线治疗中，试验组与对照组中位OS时间分别为5.2个月和3.8个月（P<0.05），表明ramuicmnlab可使晚期胃癌或胃-食管结合部腺癌患者在二线治疗中获益[6]。RAINBOW研究证实ramuicmnlab联合紫杉醇二线治疗胃癌或胃-食管结合部腺癌比紫杉醇单独治疗更有优势[7]。因此FDA批准将其作为单一药物或与紫杉醇联合作为二线治疗，是目前为止获批的唯一一种治疗晚期胃癌的靶向药物。ramuicmnlab单药或联合紫杉醇应用于晚期胃癌患者的治疗已显现出明显优势，但目前的研究并未发现ramuicmnlab联合其他化疗方案有明显生存获益[8]。大量关于ramuicmnlab的研究正在进行中，相信在不久的将来，ramuicmnlab也将成为治疗晚期胃癌患者的主力军。
endostar是我国自主研发生产的重组人血管内皮抑制素，可抑制VEGF同时也能抑制VEGFR-2的表达。目前，endostar仅批准用于非小细胞肺癌，它在胃癌领域中的有效性仍需大量研究。在小鼠模型中发现endostar可通过抑制胃癌组织中c-myc和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的表达以及抑制血管生成来诱导肿瘤细胞的凋亡并抑制肿瘤转移，这为endostar治疗胃癌患者的临床应用提供了理论依据[9]。Xu等[10]联合endostar、替吉奥及奥沙利铂（SOX）方案治疗晚期胃癌评价其有效性及安全性，发现endostar联合SOX方案治疗晚期胃癌患者的治疗反应性与疾病控制率与单独使用SOX方案差异无统计学意义，但使用endostar治疗的患者PFS更长。且有研究发现endostar对恶性腹腔积液及对胃癌肝转移患者的治疗均表现出了有效性[11,12]。
apatinib是我国自主研制的新一代小分子VEGFR-2抑制剂，通过特异性结合VEGFR-2的ATP结合位点，阻断其磷酸化，抑制血管生成。目前已被批准用于晚期胃癌及胃-食管结合部腺癌的三线及三线以上治疗。
在一项apatinib治疗晚期、转移性胃癌或胃-食管结合部腺癌的临床试验中发现，apatinib组与安慰剂组相比，中位OS及PFS均显著延长[13]。apatinib被我国食品药品监督管理局批准用于二线化疗失败的转移性胃癌或胃-食管结合部腺癌。此外，apatinib联合化疗有更好的临床获益。apatinib联合替吉奥二线治疗晚期胃癌的疗效确切，它们可相互协同，明显延长晚期胃癌患者的生存期[14]。Xu等[15]还发现了apatinib在体内外均可提高紫杉醇和5-氟尿嘧啶的疗效，apatinib联合PS（紫杉醇+S-1）方案对于晚期胃癌的治疗是有效且安全的。另一项研究发现SHR-1210（抗程序性死亡受体1抗体）联合apatinib在胃癌和胃-食管结合部癌患者中显示出较好的耐受性[16]。上述研究结果提示，apatinib联合化疗或免疫治疗均可使患者获益。
一项Ⅱ期研究联合应用sorafenib、多西他赛及顺铂治疗转移性或晚期胃腺癌或胃-食管结合部癌患者，结果发现试验组有效率达41%，中位PFS时间达5.8个月，中位OS时间可达13.6个月，且这三药联合并未显示出其他不良反应[17]。但sorafenib治疗胃癌疗效的确切性和单药是否可作为胃癌的治疗药物仍在大量研究中，目前仅被批准用于晚期肝细胞癌和肾透明细胞癌。
瑞戈非尼（regorafenib）被批准用于转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤及肝细胞癌。Lin等[18]发现regorafenib通过降低CXCR4的表达和Wnt/β-蛋白通路的转录活性，有效抑制胃癌细胞的增殖和侵袭。2016年INTEGRATE研究结果显示regorafenib可有效延长进展期胃癌患者的PFS[19]。这项研究结果为明确regorafenib在胃癌中的治疗奠定了基础，后续的多中心Ⅲ期INTEGRATEⅡ研究已于2016年启动（NCT02773524）。虽然已发现regorafenib的部分抗肿瘤机制及对胃癌治疗的应用价值，若要将regorafenib纳入胃癌的治疗规范中还需继续探索。
研究发现sunitinib作为单药在胃癌治疗中并未显示出一定的优势[20]，但它与化疗药物联合却有一定的获益。一项Ⅰ期试验表明联合sunitinib和FOLFIRI方案治疗晚期胃腺癌患者有一定的临床有效性[21]。sunitinib在晚期肾细胞癌的治疗中占有重要地位，但并未在胃癌领域显现出优势。
pazopanib目前被批准用于晚期肾细胞癌及软组织肉瘤。在一项体外胃癌细胞株试验中加用pazopanib评估其疗效，发现在一小部分胃癌患者中，FGFR-2信号的激活是肿瘤细胞增殖的关键，而pazopanib可能提供了基因型相关的抗肿瘤活性[22]。一项Ⅱ期研究应用pazopanib联合化疗治疗晚期胃癌患者，观察其疗效及不良反应，结果发现患者中位PFS时间为6.5个月，优于sorafenib联合化疗治疗晚期胃癌的中位PFS时间（5.8个月），且不良反应可控，表明pazopanib可能增加了晚期胃癌化疗的抗肿瘤特性[23]。pazopanib在胃癌治疗中初见益处，但目前优势并不明显，大量试验仍正在进行中。
anlotinib是我国自主研发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抗血管活性优于sorafenib、sunitinib，目前在我国获批用于晚期或转移性非小细胞肺癌[24]。anlotinib具备广谱抗肿瘤特性，让我们不禁思考是否对胃癌也有较好的抗肿瘤作用。anlotinib在胃癌中的临床研究仍在进行中（NCT02461407），相信在不久的将来，它也将在胃癌多线治疗中大放光彩。
胃癌的抗血管生成治疗药物如同百花齐放，为胃癌患者带来新希望，使胃癌患者的生存获益，生活质量得到极大提高。除了ramuicmnlab及apatinib被批准用于胃癌，余抗血管生成治疗药物仍未在胃癌领域获批。它们用于胃癌的几线化疗能得到最大获益，单药或与何种化疗方案联合应用更具有统计学优势，如何合理用药既能减少不良反应还能保证更高的疗效，这些亟待解决的问题仍是研究的方向和重点。胃癌抗血管生成治疗的探索仍在路上。
所有作者均声明不存在利益冲突
