zeste基因增强子同源物2（EZH2）是多梳抑制复合体2（PRC2）的催化亚基，具有组蛋白甲基化转移酶的活性，其在肿瘤的发生、发展、转移和药物耐受等方面扮演了重要的角色。研究发现，EZH2的表达受到多种致癌转录因子、抑癌miRNA、肿瘤相关非编码RNA以及多种翻译后修饰的调控，且EZH2对靶基因的沉默作用主要通过介导组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化修饰（H3K27me3）的发生而实现。文章总结了关于EZH2在肿瘤发生中的主要调控作用及功能，同时综述了EZH2靶向治疗方案的研究进展。
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多梳蛋白最初因能够沉默果蝇HOX基因而作为体细胞有丝分裂的调控因子被发现。进一步研究显示它们能够作为表观遗传修饰的调控因子，参与多种重要细胞学功能的调控，包括细胞干性维持、细胞分化等[1]。多梳蛋白在果蝇和人类基因组中高度保守，主要通过基因沉默的方式发挥作用。多梳抑制复合体2（PRC2）由zeste基因增强子同源物2（EZH2）、EED、SUZ12和RbAp48组成（图1），它能够催化组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27）的甲基化修饰，形成三甲基化的H3K27（H3K27me3）[2]。大量证据表明，EZH2在肿瘤发生、发展、转移和药物耐受等过程中发挥着重要作用[3]。随着研究的深入，EZH2被视为重要的潜在肿瘤药物靶点，目前多种针对其作用的抑制剂处于开发或临床试验阶段。
EZH2对细胞的增殖和存活至关重要，且其在许多类型的肿瘤中存在异常高表达[3,4]。研究显示，EZH2主要以PRC2的形式发挥作用，而PRC2通常需依赖其他因子的作用将其招募于特定位点。目前研究已知，有多种转录因子能够与PRC2发生相互作用且其中部分调节因子被认为在肿瘤的发展过程中扮演着重要的角色。子宫内膜腺癌细胞中，EZH2与YY1能够下调肿瘤抑制性APC的作用，并促进细胞生长[5]。Snail能够通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）1/2的作用，与EZH2组成复合物，并将其招募到E-钙黏蛋白基因启动子上，从而抑制E-钙黏蛋白在NPC细胞中的表达。PRC2也能够通过与肿瘤抑制因子相互作用以增强其肿瘤抑制作用。在前列腺肿瘤细胞中发现，抑癌支架附着因子B1（SAFB1）能够与PRC2及AR相互作用，并通过PRC2实现H3K27me3调节AR介导的转录[6]。此外，非编码RNA（ncRNA）也能够与EZH2发生相互作用并在某些特定基因位点的定位过程中发挥重要作用。有研究报道，在成年人T细胞白血病（ATL）中EZH2蛋白能够靶向长链非编码RNA（lncRNA）ANRIL并激活ATL细胞中核因子κB（NF-κB）信号通路，该作用主要通过形成ANRIL-EZH2-p65三元复合体实现，而非依赖于EZH2的甲基转移酶活性[7]。另有证据表明，EZH2的活性和稳定性受多种翻译后修饰作用的调节，这些修饰对于PRC2的生物功能至关重要。例如，CDK1对于EZH2 T487的磷酸化作用能够使得EZH2从PRC2中解离出来，导致EZH2失活并降低癌细胞的侵袭能力[8]。
EZH2与细胞的干性维持，特别是与肿瘤干细胞的特性、肿瘤起始细胞的功能等密切相关。EZH2在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胰腺癌等多种癌症中均有过表达[9,10,11,12]，且EZH2的表达与癌细胞的高增殖和侵袭行为及不良预后有关。多项体外研究证实，EZH2的过表达能够促进细胞的增殖、转移和浸润。在体外实验中，乳腺上皮细胞中过表达的野生型EZH2能够导致上皮细胞的异常增殖，并通过过表达人表皮生长因子受体2/neu导致乳腺癌的发生[13]。
另外，EZH2在一些肿瘤中也可作为肿瘤抑制因子而发挥功能。在骨髓增殖性肿瘤细胞中，发现有EZH2失活型突变的现象，该EZH2突变体与患者的低生存率密切相关[14]。造血干细胞中条件性敲除EZH2和TET2基因的小鼠往往伴随恶性髓系血液病，并可发展为骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等疾病，并且EZH2也在急性T淋巴细胞白血病中扮演着肿瘤抑制因子的角色[15]。这些结果提示，EZH2的功能角色取决于所处细胞环境，而在大部分实体肿瘤中，EZH2常被认为是一种原癌性作用因子。
目前，已有大量EZH2的靶基因被发现，其中较为著名的HOX基因是EZH2在调节胚胎发育过程中的重要靶点。由于在多种类型肿瘤中EZH2常常作为一种致癌因子而发挥作用，因此在肿瘤中发现的大多数EZH2靶点是抑癌基因。其中，EZH2在多种癌症中的一个关键靶点是E-钙黏蛋白基因，其表达下调对于上皮细胞-间充质细胞转化（EMT）的发生以及肿瘤的转移都十分关键[16]。EZH2也能够通过与Snail的相互作用实现对E-钙黏蛋白的表达抑制[17]。
除蛋白因子之外，还有其他大量EZH2靶基因被证明与EZH2介导的肿瘤发生密切相关，例如发现于乳腺癌与卵巢癌中的p57[18]，发现于胃癌中的CXXC4[19]，还有在多种类型肿瘤细胞中均有发现的RUNX3与KLF2[20]等。此外，细胞因子Bim、TRAIL及FBXO32等均在由EZH2抑制而引发的细胞凋亡过程中扮演了重要角色[21,22]。Vasohibin1为一种在癌旁内皮细胞中受EZH2调控的细胞因子，而这种调控亦被证实与肿瘤细胞的凋亡相关[23]。EZH2也可以通过沉默多种微RNA（miRNA），从而对其他多种表观遗传学调控因子的表达水平产生影响，这对EZH2的致癌能力也是十分重要的。
由于EZH2是一种参与肿瘤细胞增殖、迁移、浸润和干性维持等细胞过程的重要调控因子，因此它被认为是肿瘤治疗的潜在药物靶点[24]。DZNep（3-deazaneplanocin A）是一种S-腺苷高半胱氨酸水解酶类（SAHH）的抑制剂，可以下调包括EZH2在内的PRC2蛋白复合体相关亚基的表达水平，并抑制PRC2的活性。研究证明，DZNep治疗可降低肿瘤细胞中H3K27me3的水平，使PRC2靶基因重新活化，有效诱导细胞凋亡的发生，但不影响人体的正常组织细胞。该化合物已广泛应用于临床前研究以及体外实验中。然而，由于DZNep也能够从蛋白水平下调EZH2的表达，因此其也被认为可以抑制EZH2的甲基转移酶活性以外的其他功能。
最近，数种针对EZH2的特异性小分子抑制剂被筛选出来，如GSK126、EPZ005687、EI1以及EPZ438等[25]。另有数种其他的药物以及化合物，如姜黄素、甲苯磺酸索拉非尼片等也已被报道能够下调EZH2的表达水平[26,27]。此外，抑制EZH2的活性还可以提升肿瘤细胞对于吉西他滨、顺铂等抗肿瘤药物的敏感性[28,29]。
EZH2对于肿瘤细胞的增殖、迁移、浸润、分化多能性等有着重要的调控作用，其在多种不同类型的肿瘤细胞中普遍存在高表达现象。本文介绍了EZH2的主要调节机制和对癌症发生的作用，而明确调控EZH2表达水平与活性的上游调控因子或许可以引导我们找到新的、能够适用于多种不同类型肿瘤的、更为有效的肿瘤治疗方案。
所有作者均声明不存在利益冲突
