多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，其特征是骨髓中恶性浆细胞的克隆扩增^[1]。MM是第二常见的血液系统恶性疾病，仅次于淋巴瘤，发病率占美国所有新诊断的恶性肿瘤的1.8%^[2]。MM诊断时的中位年龄为69岁，是一种老年疾病^[3]。蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）及自体造血干细胞移植（auto-HSCT）的应用提高了MM患者5年和10年的生存率。然而，多数患者仍会面临复发、难治，复发难治MM（RRMM）患者的预后仍然很差，迫切需要新的治疗方法。大量研究发现了许多针对MM的单克隆抗体。其中，达雷木单抗（daratumumab）已被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于临床治疗MM。

CD38是细胞表面的跨膜糖蛋白，在激活增殖信号转导中具有受体活性。同时，CD38也具有细胞外酶活性，可与CD203a/膜糖蛋白-1（PC-1）和CD73共同作用，产生具有免疫抑制作用的腺苷，从而使MM细胞逃离免疫监视系统。CD38高表达于MM细胞及其定向祖细胞，低表达于正常的骨髓细胞，是MM的特异性免疫表型^[4]。所以CD38成为MM新的免疫治疗的良好靶标，其中达雷木单抗已经应用于临床。

达雷木单抗是人源化抗CD38 IgG1κ单克隆抗体，可以通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡，包括互补依赖细胞毒作用（CDC）、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖细胞吞噬作用（ADCP）以及直接诱导细胞凋亡^[5]。此外，达雷木单抗也可以作为免疫调节元件，削减免疫抑制细胞，同时克隆扩增细胞毒性T细胞从而表现出免疫调节活性。

GEN501是一个由两部分组成的Ⅰ～Ⅱ期开放式多中心试验^[6]，评估单药达雷木单抗在RRMM患者中的安全性、有效性和药代动力学。第1阶段是剂量递增研究，第2阶段是剂量扩增研究。第1阶段试验中，纳入32例患者，给予达雷木单抗治疗剂量从0.005 mg/kg逐渐增加到24 mg/kg，分为10组，未发现最大耐受剂量。第2阶段剂量扩增试验，纳入72例患者，纳入患者既往接受过平均4种治疗方案，30例患者和40例患者分别接受8、16 mg/kg剂量进行治疗，总反应率（ORR）分别为10%和36%。该研究结果表明达雷木单抗在患者中耐受性良好，且确定了达雷木单抗的应用剂量为16 mg/kg。

SIRIUS试验为达雷木单抗单药治疗RRMM的Ⅱ期临床试验^[7]，纳入106例患者，既往接受过平均5种治疗方案。给药方案为接受达雷木单抗单药16 mg/kg治疗直至疾病进展，治疗后ORR为29.2%。中位无进展生存（PFS）时间为3.7个月，1年总生存（OS）率为65%。在随访截止时，中位OS为17.5个月。43%的患者出现输注相关反应（IRR），大多数IRR在第1次输注时为1级或2级，不需要停止治疗。同时，也证实达雷木单抗对于至少接受过2种既往治疗方案（包括硼替佐米和沙利度胺），以及对接受过3种既往治疗方案（包括硼替佐米、沙利度胺和卡非佐米或泊马度胺）的RRMM患者仍有良好效果，其ORR分别为29.7%和28.6%。以上结果与总体试验结果一致，显示出达雷木单抗对于先前治疗暴露的患者仍有很强的单药活性。基于GEN501和SIRIUS试验，美国FDA于2015年11月批准达雷木单抗作为单一疗法，用于既往接受包含IMiD以及PI在内的3种以上治疗方案RRMM患者的治疗。

达雷木单抗联合来那度胺和地塞米松或联合硼替佐米和地塞米松，用于既往接受过至少1种疗法的MM患者。初步验证了单药达雷木单抗治疗MM的疗效和安全性后，达雷木单抗联合来那度胺和地塞米松（DRd方案）被列入试验评估。GEN503是DRd方案治疗MM的Ⅰ～Ⅱ期试验^[8]，32例患者使用达雷木单抗剂量为16 mg/kg，ORR为81.3%。POLLUX是另一项针对RRMM患者的临床试验^[9]，共纳入569例患者，至少接受过1种治疗，以随机平均的分配方式进入DRd方案组或Rd方案组（来那度胺+地塞米松）治疗。结果显示，中位随访时间为25.4个月，在疗效上，DRd组的PFS、ORR明显优于DRd组（PFS：未达到比17.5个月，HR=0.41，95%CI 0.31～0.53，P<0.000 1；ORR：78%比48%，P<0.001）。同时，DRd也可以显著改善微小残留病（MRD），MRD阴性率为26%比6%（P<0.000 1）。就安全性而言，两组未见明显差异。

CASTOR是一项多中心、开放标签、随机、主动控制的Ⅲ期研究^[10]，针对接受至少1种治疗的RRMM患者，使用达雷木单抗加硼替佐米和地塞米松（DVd）方案与单独使用硼替佐米和地塞米松（Vd）方案进行比较。中位随访时间为19.4个月（0～27.7个月）后进行分析，DVd与Vd方案相比，延长了PFS（16.7个月比7.1个月，HR=0.31，95%CI 0.24～0.39，P<0.000 1）并提高了ORR（83.8%比63.2%，P<0.000 1）。DVd方案在既往接受过1种治疗的患者中PFS受益最明显（未达到比7.9个月，HR=0.19，95%CI 0.12～0.29，P<0.000 1）。同时，对于既往接受过PI或IMiD（包括硼替佐米、沙利度胺或来那度胺）、来那度胺难治性状态或者高危风险组患者，DVd方案治疗疗效也优于Vd方案。这些数据证实DVd方案为RRMM患者提供了显著的临床益处。

Chari等^[11]报道达雷木单抗联合泊马度胺及地塞米松（D-pom-dex）研究了至少对2种疗法复发或难治，且上次治疗失败。该研究纳入了103例患者，平均既往接受过4种治疗，76%的患者接受了至少3种治疗。试验结果显示，达雷木单抗组ORR为60%，中位随访时间13.1个月，中位PFS 8.8个月（95%CI 4.6～15.4个月），中位OS 17.5个月（95%CI 13.3～未达到），12个月的生存率为66%（95%CI 55.6～74.8）。

IFM 2014-04试验为达雷木单抗联合地塞米松治疗三重难治MM的Ⅱ期临床试验^[12]，患者既往接受过平均6种治疗方案。57例患者被纳入试验并可评估反应，所有患者均对来那度胺、泊马度胺和硼替佐米耐药或复发，ORR为33%。对于响应患者中位PFS为6.6个月，疾病稳定或MRD患者PFS为3.7个月。所有患者的中位OS为16.7个月，而对于响应患者，中位OS为23.23个月，而进展性疾病患者OS为2.97个月。输注反应的发生率为37%，所有病例的IRR均可控制，并且不会导致剂量减少或永久性治疗中止。这些数据表明，使用达雷木单抗和地塞米松治疗可为三重难治MM患者带来长期获益和可接受的安全性。

ALCYONE是达雷木单抗联合硼替佐米、美法仑及泼尼松（VMP）方案，用于不适合进行自体干细胞移植（ASCT）的新诊断MM患者的一项开放标签、随机临床Ⅲ期试验^[13]。在中期分析中，达雷木单抗组PFS明显优于对照组，并且可降低患者的疾病进展或死亡风险达50%（18个月PFS：71.6%比50.2%，HR=0.50，95%CI 0.38～0.65，P<0.001）。值得注意的是，达雷木单抗组完全应答率和严格完全应答率的总和几乎是对照组的2倍，MRD阴性状态患者比例高对照组3倍以上，达雷木单抗组的响应深度明显优于VMP组。总之，达雷木单抗与PI、IMiD等药物联合治疗MM患者，可使患者获得较不联合达雷木单抗治疗者更深程度的缓解及更长的生存期。

2018年Chari等^[14]的一项研究表明，348例接受达雷木单抗治疗的患者中，有195例患者（56%）发生了IRR，27例患者（8%）发生了3～4级IRR。常见的不良反应是寒战（15%）、咳嗽（14%）、呼吸困难（9%）、非特异性IRR（8%）、恶心（7%）、喉咙刺激（6%）和鼻充血（5%）。所有195例患者（56%）在第1次达雷木单抗输注期间经历IRR，7例患者（2%）在第2次输注期间经历IRR，6例患者（2%）在随后输注期间经历IRR。由此可见，达雷木单抗相关的不良反应最常见的是1～2级IRR，一般不会导致停药。大多数达雷木单抗的IRR在第1次或第2次给药时出现，此后出现概率会降低。输注前后可给予抗组胺药、皮质类固醇或对乙酰氨基酚等药物安全的控制输注反应^[15]。轻、中度输注反应通常可以通过减慢输注速度缓解，但重度输注反应则需要紧急处理。考虑到第1次注射达雷木单抗的IRR发生率较高，建议在达雷木单抗注射前30～60 min使用预注射药物，以16 mg/kg（1000 ml）剂量，从50 ml/h开始，可以50 ml/h的速率递增到200 ml/h^[16]。

达雷木单抗治疗MM的作用机制不同于PI和IMiD，无论是作为单药还是组合方案均具有抗骨髓瘤活性。对既往经过多种治疗甚至对PI、IMiD均耐药的MM患者仍有效，是一种有前景的疗法。其常见不良反应为药物特异性IRR，但程度轻，易控制。达雷木单抗越来越广泛的应用于临床，为MM患者的治疗带来了新的希望。然而，其适应证仍比较局限，还需进一步探索，如何结合化疗或者放疗提高疗效仍是重要的课题。