乳腺癌患者的发病年龄、家族史、首次怀孕年龄以及基因突变与其发病率和死亡率密切相关。因此，有效的生物标志物检测对乳腺癌的早期诊断、治疗和预后评估尤为重要。微RNA（miRNA）参与了乳腺癌的发生、侵袭、耐药与转移，针对其功能抑制的措施将会对乳腺癌的治疗产生新的启发。文章从作用机制、评估预后和靶点探索等方面综述了miRNA与乳腺癌相关性的最新研究进展。
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乳腺癌发病率约11.6%，癌症相关死亡率6.6%，是女性癌症相关死亡的第二大死因[1]。目前首选治疗方式是手术切除，根据临床病理结果决定后续治疗措施。然而，即使经过系统治疗，仍有部分患者最终会出现远处脏器转移，总生存期缩短，预后不理想。因此，对乳腺癌的尽早诊断、给予更加精准的靶向治疗在当前的形势下显得尤为重要。基因组学和蛋白质组学领域取得的重大进展表明识别抗癌治疗的新靶点并进行更精准的治疗是可行的。微RNA（miRNA）是一种内源性非编码RNA，作用于致癌或抑癌基因，研究证实miRNA能够参与乳腺癌生物学过程，如凋亡、促血管生成、信号转导、细胞周期和转移。因此，对其生物学过程的分子机制进行深入探索和掌握至关重要，针对其功能的抑制为乳腺癌靶向治疗提供新的选择。
miRNA是微小紧密调节因子，长约18～23个核苷酸。目标基因mRNA 3'端的靶点互补结合于5'端碱基后，能够使目标基因的翻译受阻，目标蛋白质的合成受到抑制从而进行转录后调控，调节细胞的增殖、生长和死亡等生物学过程[2]。因此，miRNA缺失可能导致原癌、抑癌基因的失控，对肿瘤的进程产生重要影响。miRNA可分为致癌基因和抑癌基因。致癌miRNA包括miR-155、miR-21、miR-182和miR17-92簇等，能够下调抑癌基因的表达而促进肿瘤进展，抑癌miRNA包括miR-200家族、miR-34家族、miR-145等，转录后靶向调控癌基因的表达而阻止增殖[3]。研究表明，下调抑癌miRNA、上调致癌miRNA的表达都会促进乳腺癌的各个恶性生物学过程[4]。
miRNA参与了乳腺癌增殖、侵袭、血管生成和转移的各个环节[5]。例如，miR-17-5p既可作为肿瘤启动子，又能作为肿瘤抑制miRNA，在三阴性乳腺癌中呈低水平表达，通过上调转录因子ETV1的表达，促进乳腺癌的增殖与侵袭并提示预后不良，而靶向作用于癌基因E2F1、AIB1后，又能够降低乳腺癌的侵袭性和迁移力[6]。Lo等[7]分析了miRNA在不同分型的乳腺癌中表达的情况，采用深度测序的方法检测到miRNA 17-92簇呈高水平表达于三阴性乳腺癌。miR-221/222作为特异性miRNA，在乳腺癌的基底样亚型中呈现高表达[8]，能够增强乳腺癌细胞的迁移和侵袭，并提示预后不良，同时其在血清中的丰富存在有利于对乳腺癌进行早期诊断。另有研究表明，miR-221/222能够特异性靶向作用于雌激素受体（ER），与转录因子Slug结合后，使侵袭能力显著增加，增殖明显加快，恶性程度显著升高[9]。Zeng等[10]通过分析839例乳腺癌患者的临床数据发现，miR-1247-5p表达水平的降低与肿瘤大小、年龄和预后不良相关，是乳腺癌总生存期的独立预后指标。
乳腺癌细胞的凋亡逃逸和无限增殖是其生长、进展的基础。细胞凋亡通常受到bcl-2、Bax、Bid、Apaf1、Caspase等关键介质调控[11]，而miRNA在乳腺癌中也发挥着重要作用。荧光定量聚合酶链反应（PCR）发现乳腺癌中miR-183-5p、miR24-3p、miR-373等miRNA的表达明显高于癌旁组织，且分别直接作用于PDCD4、p27Kip1基因，促进乳腺癌细胞的增殖、抑制凋亡，发挥致癌作用[12,13,14]。同时，miR-101、Let-7c、miR-515-5p、miR-548-3p、miR-1296在乳腺癌细胞中的表达明显减少，说明其能够参与调节增殖、凋亡过程[15]。Let-7转录增加能够阻止乳腺癌细胞的增殖，降低其迁徙、转移能力[16]。此外，在人乳腺癌MCF-7细胞中，miR-21可高水平表达于血清，直接靶向调节抑癌基因PTEN，并与转化生长因子（TGF）-β1相互作用，随着乳腺导管增生程度的增加，其表达水平逐渐升高，对肿瘤侵袭、增殖、转移等过程产生重要影响[17]。
乳腺癌细胞能够通过上皮间质转化（EMT）、间充质上皮转化（MET）过程进行转移。EMT在多种信号通路、多种miRNA参与的联合作用下促进乳腺癌细胞向远处转移，并在转移部位形成继发肿瘤。miR-10b能够高水平表达于转移性乳腺癌，通过下调抑制因子HOXD10的表达，增强侵袭和转移潜能[18]。将miR-10b导入非侵袭性SUM149乳腺癌细胞中，与对照组的肿瘤相比，小鼠的肿瘤体积和侵袭性明显增加，表明miR-10b具有致癌性和促转移特性[19]。miR-200家族是乳腺癌上皮表型的关键调控因子，高表达时能够强烈抑制乳腺癌的EMT，促进细胞凋亡，减弱其转移能力，低表达时可靶向作用于钙黏蛋白抑制因子ZEB1和ZEB2，促进其转移。然而，miR-200a、miR-200b、miR-200c在这一过程中发挥的作用饱受争议，需要大量深入的研究来证实其侵袭性与转移潜能[20]。Peng等[21]研究也表明，miR-34家族（miR-34a、miR-34b和miR-34c）可抑制p53介导的EMT，抑制乳腺癌的转移和进展。
耐药是乳腺癌复发及生存率降低的主要原因之一，涉及多种基因及信号通路共同作用。miR-451和miR-326通过调节多药耐药基因1（MDR1）的表达控制耐药[22]。miR-221/222能够靶向并直接作用于细胞周期抑制因子p27Kip1，降低乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性，同时研究还表明对顺铂的耐药与miR-218直接作用于BRCA1基因有关[23]。此外，miR-342和miR-200c在乳腺癌细胞中的表达降低也与耐药相关[24]。用miR-451转染对多柔比星耐药的乳腺癌细胞后，对多柔比星的敏感程度显著增强[25]。miR-21的表达下降会导致对曲妥珠单抗、紫杉醇、拓扑替康的敏感性增强[26]。因此，调控miRNA的表达水平对克服耐药性的治疗策略有重要指导意义。
miRNA能够高表达于乳腺癌的肿瘤组织而低表达于正常乳腺组织，通过对特异性基因的靶向调控而改变乳腺癌表型。因此，治疗策略上采用上调抑癌miRNA表达、下调或阻断致癌miRNA表达的方法，可以直接调控乳腺癌发生、发展过程中特定通路的多个基因，达到有效、精准的治疗[27]。miR-155可高表达于乳腺癌，与临床分期、组织学分级和淋巴结转移呈正相关，与临床预后、总生存期呈负相关[28]。有研究显示miR-155能够在多种肿瘤抑制因子的致癌环中起抑制作用，上调其下游靶点转录因子FOXO3a表达，能够加快乳腺癌细胞凋亡的进程并增强化疗敏感性。因此，miR-155在乳腺癌靶向治疗方面具有治疗潜力[29]。在MCF-7细胞中，增加miR-16的表达水平可以使乳腺癌细胞的增殖和生长受到抑制，加快凋亡的速度，而转染miR-15a/15b/16则会使乳腺癌细胞表现出对放疗更高的敏感性[30]。EI Helou等[31]研究表明miR-600在自我更新和分化过程中支配着乳腺癌干细胞的命运，其过表达能够降低乳腺癌干细胞的自我更新能力，使分化增多，降低乳腺癌的侵袭性，从而导致低瘤性。此外，Xu等[32]通过上调miR-449a使多形性腺瘤基因样蛋白2 （PLAGL2）的表达减少，发挥其抑癌作用，从而延缓了乳腺癌进展。以上研究对miRNA能够成为乳腺癌诊断、评估预后的生物标志物的理论做了充分说明，但其真正的临床应用价值还需通过大量临床病例加以验证。
miRNA能够广泛参与乳腺癌的各个生物学过程，调控特定miRNA的表达，重新提高乳腺癌细胞对化疗、激素治疗、生物治疗和放疗的敏感性，为乳腺癌患者带来新希望，同时，miRNA在血清中的丰富存在使其能够作为诊断乳腺癌的特殊标志物。然而，由于各种因素相关的机制复杂，miRNA在乳腺癌方面的研究尚处于初期，仍需要大量的研究工作来阐明其作用的分子机制，为乳腺癌以及各种癌症的治疗与预防提供更有力的依据。因此，深入探索miRNA调控的信号通路以及在生物学过程中的作用机制，将是今后研究的重要方向。
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