胰腺癌是一种侵袭性高、破坏性极强的恶性消化系统肿瘤，早期诊断率低、病程进展快、治疗阻力大。大多情况下，胰腺癌发现时常常已进展到晚期。尽管与其他癌症相比，胰腺癌的发病率并不高，但是其致死率极高。近年来，越来越多的胰腺癌相关肿瘤标志物被发现和研究，这些标志物的检测将对胰腺癌早期诊断产生重大的影响。文章将对与胰腺癌相关的血清肿瘤标志物以及基因类肿瘤标志物进行介绍。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
胰腺癌是一种常见的消化系统肿瘤，恶性程度高。根据最新的流行病学数据显示，胰腺癌排在全球常见肿瘤第12位，高居全球癌症致死率第四位[1,2]。胰腺癌的相关病因尚不明确，可能与吸烟、饮酒、高脂肪和蛋白质摄入、大量饮用咖啡、环境污染以及遗传因素有关。其临床表现主要为腹痛、黄疸、食欲不振、恶心、呕吐、乏力、消瘦、腹部包块，甚至出现恶病质。由于这些症状在疾病的早期并不明显，且缺乏特异性，很容易被患者忽视，从而导致早期诊断困难。因此，提高早期诊断水平仍是胰腺癌研究的重点。肿瘤标志物是指在血液、尿液或其他体液中浓度发生明显改变的物质。近年来分子生物技术和生物信息学的发展，如蛋白质组学、遗传标志物等，与胰腺癌相关的肿瘤标志物逐渐被发现与重视，为胰腺癌的早期诊断提供了新的途径。
CA199是当前临床上诊断胰腺癌应用最为广泛的糖蛋白类肿瘤标志物。一项包括2 316例研究对象的Meta分析发现CA199诊断胰腺癌的敏感度和特异度均可达到80%[3]。但仅靠CA199来诊断胰腺癌仍是不可靠的：首先，在其他肝胆胰良性疾病中，如梗阻性黄疸、胰腺炎、肝硬化等疾病中，CA199也可增高，出现假阳性；其次，CA199在胰腺癌中并非普遍表达，大概还有5% Lewis抗体阴性的患者并不分泌CA199。因此，尽管CA199在胰腺癌诊断中占据着重要的地位，但在特异性上仍有欠缺。CA242是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原，在恶性消化道肿瘤的诊断中占重要地位，尤其在胰腺癌和结直肠癌中价值最大。与CA199相比，CA242在胰腺癌中的灵敏度、特异度均有明显提高。而且CA242不受Lewis抗原和胆汁分泌的影响，所以在Lewis抗体阴性的患者中可联合CA242进行检测。癌胚抗原是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，在正常人血清中也可微量存在。但癌胚抗原是一种广谱肿瘤标志物，特异性较差，所以在诊断胰腺癌中应联合其他肿瘤标志物进行综合考虑。
FAP是丝氨酸蛋白水解酶的一种，具有二肽酶及胶原酶两种活性。在正常情况下，人体组织不表达或仅少量表达FAP的活性，然而在肿瘤组织中却可观察到明显的表达异常。据报道，FAP在90%以上的上皮细胞恶性肿瘤的基质成纤维细胞中表达，例如胰腺癌、结肠癌、卵巢癌等[4]。FAP在肿瘤组织中特异性表达并且可以持久而稳定的存在于血清中的特性[5]，使得它成为非常具有吸引力的血清肿瘤标志物。
K-RAS、人表皮生长因子受体2（HER2）/neu、表皮生长因子受体（EGFR）等原癌基因的激活与PC的发生以及发展有着密切的联系[11,12]。其中K-RAS基因是目前发现与胰腺癌发生较为相关的原癌基因之一。Wang等[13]发现K-RAS突变在胰腺癌诊断中敏感度和特异度分别可达到81.8%和81.5%，可作为早期确诊胰腺癌一项重要指标。
现阶段认为TP53、SMAD4、p16/CD-KN2A、BRCA2等抑癌基因的突变、失活与胰腺癌的发生发展有密切关系[14,15,16,17]。其中TP53基因与胰腺癌的关系非常密切，近70%的患者中发生了突变[12]，而在胰腺良性疾病中正常表达。另外，胰腺癌的癌细胞中SMAD4基因的缺失率也很高。
在肿瘤的发生发展中DNA甲基化也发挥着重要的生物学功能，它可以造成相关基因沉默或者过表达。随着基因检测水平的发展，基因甲基化的检测已经成为可能。众多研究表明，BNC1、NPTX2、ppENK、p16/CD-KN2A的甲基化均可促进胰腺癌的发生发展[18,19,20,21]。在理论上，基因的甲基化发生在肿瘤的早期，因此DNA甲基化的检测在胰腺癌早期诊断有可能发挥出重要作用。
miRNA是一种非编码小分子单链RNA，广泛参与个体的发育、细胞增殖与凋亡等生命活动。在胰腺肿瘤细胞中它们存在着明显的表达异常，对胰腺癌的发生发展产生各种影响。有研究发现，miR-21、miR-29a、miR-210、miR-10b、miR-30c、miR-938等在胰腺癌组织中明显高表达[22,23,24]。虽然miRNA的生物学作用仍在探讨中，但这些独特的标志有极大可能提高胰腺癌的早期诊断。不过选择敏感性和特异性更强的miRNA作为诊断胰腺癌的"帮手"还有待进一步研究。
ctDNA为肿瘤细胞DNA经脱落或者当细胞凋亡后释放进入循环系统的DNA。ctDNA携带一定肿瘤细胞特有的基因突变信息，对于胰腺癌等其他肿瘤有确切的早期诊断价值。检测外周血ctDNA是液体活组织检查的一部分，是一种充满前景的人类恶性肿瘤早期诊断和预后评估的方法。有研究显示，胰腺癌组血清ctDNA甲基化基因平均数量与总对照组间有明显差异，提示我们测定外周血ctDNA有望成为诊断胰腺癌的有效手段之一[25]。
端粒是真核生物染色体末端的特殊结构，可随着细胞分裂次数的增加而缩短，最后导致细胞的老化和凋亡。端粒酶是一种特异性末端转移酶，其本质是一种核蛋白反转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端，以补充因DNA复制而产生的端粒损失，从而减少端粒因细胞分裂而产生的损耗，使得细胞可分裂的次数增加。在正常人的体细胞中，端粒酶的活性几乎检测不到，而在细胞发生癌变后，它可以被重新激活，从而参与到肿瘤的恶性转化中。Zisuh等[26]的一项研究表明，约95%胰腺癌患者的胰腺组织和胰液中均可以检测到端粒酶活性，证明其可作为一种肿瘤标志物用于胰腺癌早期诊断。
目前被发现并报道的有关胰腺癌的肿瘤标志物有很多，但一直没有特别理想的敏感性高、特异性强的标志物。并且可以发现，单一的肿瘤标志物对胰腺癌的诊断存在局限性，所以目前多倾向于联合多种肿瘤标志物对其进行诊断，以提高诊断的敏感性和特异性，使早期诊断准确性得以提高。
综上所述，胰腺癌是一种致命的恶性肿瘤，由于早期诊断困难，患者预后均不佳。但近年来随着肿瘤标志物研究的发展，再次为胰腺癌早期诊断提供了新的帮助。虽然许多具有早期诊断潜能的肿瘤标志物不断被发现和提出，但遗憾的是，单一肿瘤标志物水平测定对诊断的特异性与敏感性均不理想。因此，联合多种肿瘤标志物检测为胰腺癌的早期诊断再次提供了新思路与新方法。随着对胰腺癌发生发展机制的研究以及检验水平的进步，相信会有更为理想的肿瘤标志物出现，甚至研究出更加合适的多肿瘤标志物联合检测标准，以帮助临床突破胰腺癌早期诊断这个难关。
所有作者均声明不存在利益冲突
