探讨经鼻蝶入路显微镜下垂体腺瘤切除术后蝶窦腔的改变以及术后蝶窦炎发生的相关危险因素。
连续性收集解放军联勤保障部队第九○○医院2012年8月至2015年3月106例垂体大腺瘤患者的临床和影像学资料，观察术前及术后不同时间点磁共振成像（MRI）蝶窦腔内积血、积液、炎症、黏液囊肿、黏膜重塑的改变。采用二元logistic多因素回归模型分析术后蝶窦炎发生的独立危险因素。
MRI观察结果显示，蝶窦腔内积血、积液于术后3个月均吸收消散，鞍底骨窗缺损均由新生的黏膜覆盖，但尚不完全；鞍上残瘤均不同程度向鞍内下沉；术后6个月蝶窦黏膜重塑基本完全。106例患者中，术后3个月发现蝶窦黏液囊肿7例（6.6%），蝶窦炎症26例（24.5%）。多因素分析结果显示，生长激素型腺瘤（OR＝2.981，95% CI 1.480～26.207，P＝0.014）、术前蝶窦炎（OR＝12.392，95%CI 2.927～52.462，P＝0.001）、多次经鼻蝶入路手术频次（OR＝14.758，95% CI 2.431～89.584，P＝0.003）及术中脑脊液漏（OR＝11.644，95% CI 2.175～62.344，P＝0.004）是术后蝶窦炎发生的独立危险因素。
经鼻蝶入路显微镜下垂体腺瘤切除术后蝶窦腔内容物的演变有其规律；生长激素型垂体腺瘤、术前蝶窦炎、多次经蝶手术及术中出现脑脊液漏患者，围术期需加强抗感染及鼻腔护理以降低术后出现蝶窦炎的可能；分期经鼻蝶入路垂体腺瘤切除再次手术的时机可能以前次手术后3个月左右为宜。
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经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术目前已成为垂体瘤治疗的标准术式。关于术后蝶窦的相关并发症（炎症、黏液囊肿、脓肿），虽然国内外多位学者进行了研究[1,2,3]，但是因病例数较少，此类研究缺乏系统性及长效性。本研究通过磁共振成像（MRI）随访资料，观察分析经鼻蝶入路显微镜下垂体腺瘤切除术后蝶窦腔内积血积液、炎症、黏液囊肿及黏膜重塑的演变及其规律，探讨术后蝶窦炎发生的相关危险因素，以规范术后管理。
对解放军联勤保障部队第九○○医院神经外科2012年8月至2015年3月收治的106例垂体腺瘤患者的临床资料进行研究。纳入标准：（1）采用经鼻蝶入路显微镜下垂体腺瘤切除术，手术均由同一位主任医师完成，术后病理确诊为垂体腺瘤；（2）术前MRI资料完整；（3）MRI复查时间点为术后1周内、3个月、6个月。排除标准：（1）有开颅手术史者；（2）甲介型蝶窦者；（3）术前肿瘤破坏蝶窦腔无法观察者。106例中，女性51例，男性55例，年龄（46.3±10.5）岁，范围18～75岁；首次手术98例，再次手术8例；大腺瘤85例，巨大腺瘤21例。按照2004年版的世界卫生组织（WHO）垂体腺瘤分类标准，经免疫组织化学检查提示：促肾上腺激素型6例，生长激素型11例，催乳素型26例，多激素型15例，无功能型48例；有糖尿病史者13例；有吸烟史者29例；术后早期即行激素替代治疗者22例；有放疗史者13例。主要临床表现包括头痛、头晕、视力及视野障碍、泌乳、闭经、月经失调、肢端肥大、性功能下降等。所有资料的获取均通过解放军联勤保障部队第九○○医院医学伦理委员会批准并取得患者知情同意。
采用3.0 T MRI机（德国SIE公司）。患者均行MRI T1WI、T2WI及T1WI对比增强冠状位连续薄层扫描。扫描参数：层厚1.0 mm，显示野（FOV）250 mm×250 mm，矩阵256×256，连续扫描6 min，增强扫描为经肘静脉注射扎喷替酸葡甲胺（Gd-DTPA）对比剂，用量以0.2 mmol／kg计算，流速为3.6 ml／s。
（1）蝶窦气化程度：根据廖建春等[4]的方法将蝶窦分为气化良好型（全鞍和鞍枕型）和气化不良型（未发育型、甲介型、鞍前型、半鞍型）；（2）有无蝶窦炎症。
（1）蝶窦炎；黏膜增厚，T1低信号，T2高信号，弥漫性不规则强化；（2）黏液囊肿：窦腔内均匀一致的囊性占位性病变，液性病变T1像低信号，T2像高信号，囊壁线性强化；（3）鞍底黏膜重塑：部分重塑为黏膜不完整，边缘不光滑、中断；完全重塑为黏膜边缘光滑、连续；（4）术后3个月鞍上残瘤是否下降至鞍内。
手术采用右侧鼻孔-蝶窦入路。肿瘤切除满意后，瘤腔以明胶海绵填塞，医用生物胶固定、封闭，硬脑膜不缝合，蝶窦腔内不放置任何止血材料或自体组织。留置蝶窦腔引流管，鼻中隔黏膜复位，双侧鼻腔填塞凡士林纱条。术后第1天拔除蝶窦引流管，第3天拔除双侧鼻腔纱条。术中预防性静脉予以抗生素治疗1次，术后连用3 d。术后1周内复查激素水平，垂体功能低下者行激素替代治疗。术后门诊和（或）电话定期（3个月、6个月、1年、1年后每隔1年）随访。术中观察并记录有无脑脊液漏。术后根据MRI复查情况、激素水平对肿瘤残留者早期即行放疗。
参照慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南标准诊断为：（1）具有2个或以上相关症状，强调主要症状（鼻塞、黏性或黏脓性鼻涕）必备其一，次要症状包括头面部胀痛、嗅觉减退或丧失；（2）术后12周以上鼻内窥镜检查和（或）影像学检查（鼻窦CT或MRI）支持蝶窦炎症[5]。本研究术后随访采用鞍区MRI结合相关症状作为蝶窦炎症的诊断标准。
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料的单因素分析采用χ2检验或Fisher确切概率法；采用二元logistic回归模型进行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
106例患者蝶窦腔内积血、积液于术后3个月均吸收消散，鞍底骨窗缺损均由新生的黏膜覆盖，但尚不完全；7例术后早期复查垂体增强MRI提示鞍上肿瘤残留，其中6例术后3个月复查示，鞍上残瘤均不同程度向鞍内下沉；术后6个月复查示蝶窦黏膜重塑基本完全。
106例患者中，术后3个月MRI共发现蝶窦黏液囊肿7例（6.6%），共确诊蝶窦炎症26例（24.5%）。7例蝶窦黏液囊肿中，3例经过抗感染、鼻腔局部用药等治疗，术后6个月复查囊肿消失；4例经过保守治疗6个月后复查无效，后于耳鼻喉科行鼻内窥镜下引流术后治愈。26例蝶窦炎症患者经过保守治疗于术后6个月复查，其中23例治愈，3例就诊于耳鼻喉科手术治疗后复查治愈。
单因素分析结果显示，术前蝶窦炎、术中脑脊液漏、经鼻蝶入路手术频次、蝶窦气化、生长激素型腺瘤的不同状态患者间蝶窦炎发生率差异均有统计学意义（均P<0.05）（表1）。多因素logistic回归分析结果显示，生长激素型腺瘤、术中脑脊液漏、术前鼻窦炎和多次经鼻蝶入路手术史是术后出现蝶窦炎的独立危险因素（均P<0.05）（表2）。
不同临床病理特征患者经鼻蝶入路显微镜下垂体腺瘤切除术后蝶窦炎发生情况比较[例（%）]
不同临床病理特征患者经鼻蝶入路显微镜下垂体腺瘤切除术后蝶窦炎发生情况比较[例（%）]
| 临床病理特征 | 例数 | 蝶窦炎 | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | |||||
| 男性 | 55 | 9（16.4） | 3.251 | 0.071 | |
| 女性 | 51 | 17（33.3） | |||
| 年龄（岁） | |||||
| > 60 | 76 | 19（25.0） | 0.032 | 0.857 | |
| ≤ 60 | 30 | 7（23.3） | |||
| 吸烟史 | |||||
| 有 | 29 | 7（24.1） | 0.003 | 0.954 | |
| 无 | 77 | 19（24.7） | |||
| 糖尿病 | |||||
| 有 | 13 | 3（23.1） | 0.017 | 0.897 | |
| 无 | 93 | 23（24.7） | |||
| 激素替代 | |||||
| 是 | 22 | 5（22.7） | 0.049 | 0.825 | |
| 否 | 84 | 21（25.0） | |||
| 放疗史 | |||||
| 有 | 13 | 4（30.8） | 0.312 | 0.577 | |
| 无 | 93 | 22（23.7） | |||
| 术前蝶窦炎 | |||||
| 有 | 26 | 9（34.6） | 11.876 | 0.001 | |
| 无 | 80 | 17（21.3） | |||
| 术中脑脊液漏 | |||||
| 有 | 10 | 6（60.0） | 5.538 | 0.019 | |
| 无 | 96 | 20（20.8） | |||
| 经鼻蝶入路手术频次 | |||||
| 1次 | 8 | 5（62.5） | 4.704 | 0.030 | |
| ≥2次 | 98 | 21（21.4） | |||
| 蝶窦气化 | |||||
| 差 | 26 | 9（34.6） | 4.753 | 0.029 | |
| 良 | 80 | 17（21.3） | |||
| 生长激素型腺瘤 | |||||
| 是 | 9 | 7（77.8） | 12.085 | 0.001 | |
| 否 | 97 | 19（19.6） | |||
经鼻蝶入路显微镜下垂体腺瘤切除术后蝶窦炎发生影响因素的logistic多因素回归分析结果
经鼻蝶入路显微镜下垂体腺瘤切除术后蝶窦炎发生影响因素的logistic多因素回归分析结果
| 因素 | B | SE | Waldχ2值 | P值 | OR | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 术中脑脊液漏（无比有） | 2.455 | 0.856 | 8.223 | 0.004 | 11.644 | 2.175～62.344 |
| 生长激素型腺瘤（否比是） | 1.092 | 0.446 | 5.987 | 0.014 | 2.981 | 1.480～26.207 |
| 经鼻蝶入路手术频次（≥2次比1次） | 2.692 | 0.920 | 8.558 | 0.003 | 14.758 | 2.431～89.584 |
| 术前鼻窦炎（否比是） | 2.517 | 0.736 | 11.688 | 0.001 | 12.392 | 2.927～52.462 |
垂体腺瘤切除术后因蝶窦骨质及黏膜破坏出血、海绵间窦出血及其继发水肿、渗出，加之术区为止血及防治脑脊液漏所填塞凝胶海绵、自体筋膜等组织，使得术后早期复查垂体MRI时会对蝶窦炎和（或）肿瘤复发的判断产生干扰，因此术后早期MRI对蝶窦的炎症判断价值有限。通常认为血肿、渗出在1个月左右吸收，凝胶海绵在3个月左右吸收[2]，这与本研究结果相符。此时MRI检查结果对蝶窦炎的判断较为准确。目前对于蝶窦炎的诊断金标准为鼻内窥镜，因大部分患者症状轻微、无法耐受鼻内窥镜检查及费用等因素，本研究采取症状与影像检查相结合的方法对蝶窦炎进行诊断。结果发现，经鼻蝶入路术后蝶窦炎的发生率为24.5%，与国外文献报道的1%～15%相比略高[6]。造成此种差异的原因可能有：（1）目前国外术后蝶窦炎的诊断多以术后6个月左右的鼻内窥镜检查的结果为标准，而国内则多以术后3个月左右的影像学检查为重要参考，诊断时间节点不同；（2）影像学上区分蝶窦炎与肉芽肿有困难；（3）术后3个月左右的蝶窦炎得到治疗或者自然转归，6个月后鼻内窥镜检查可正常；（4）相关症状判断有一定主观性。
Alahmadi等[7]再次手术时发现，蝶窦前壁和鞍底的骨质于前次手术3个月均出现了一定程度的再骨化，而术后6个月则骨化更为完全，这与本研究中鞍底黏膜的演变规律一致，原因可能为新生的黏膜为骨化提供了有力的血供支持，类似于骨膜的作用促进了骨化的形成，黏膜新生覆盖得越完全，骨化越完整。
目前对于垂体腺瘤术后蝶窦黏液囊肿的报道较少，关于蝶窦黏液囊肿的病因仍然未知，多数学者认为是由于黏膜下水肿、变态反应性鼻炎及慢性蝶窦炎和（或）鼻息肉导致管口狭窄甚至闭塞引流不畅所致[7]。有文献报道头颈部放疗蝶窦黏液囊肿发生率较高，推断可能原因为放疗致蝶窦黏膜瘢痕挛缩，引起黏膜下窦口阻塞，从而继发形成蝶窦黏液囊肿[8]。本研究中，术后3个月发现的7例蝶窦黏液囊肿患者中，有3例经过积极抗感染、鼻腔冲洗及局部用药等治疗后，术后6个月复查消失，可能原因为鼻腔及鼻窦的炎症好转，渗出、水肿减轻从而使阻塞的窦口再通后引流通畅；而有4例患者则需经过手术重新开放通道才能治愈，可能为窦口阻塞较重甚至完全闭塞所致，该结果也进一步佐证上述推断，但对于其真正病因及相关危险因素有待通过大宗病例进一步研究。
目前，经鼻蝶入路术后蝶窦炎的病因尚不明确。有学者认为，主要与蝶窦黏膜功能受损和蝶窦口阻塞有关[9]。Batra等[10]推断，术后放疗可能使鞍底重建所用的骨瓣和脂肪失活成为感染源，继而产生蝶窦炎。但本组并未采用骨、软骨、肌肉、脂肪等自体材料。Lu等[11]认为，蝶窦炎的发生与蝶窦前壁骨窗过小、术后鼻腔护理不力及异体材料蝶窦内残留有关；Farrell等[3]发现，鞍底重建骨碎片的脱落是经鼻蝶入路术后蝶窦炎发生的独立危险因素，其认为脱落的骨碎片堵塞蝶窦口，蝶窦腔引流不畅引起蝶窦炎。
本研究发现，生长激素型腺瘤、术前有蝶窦炎和有多次经鼻蝶入路手术史及术中脑脊液漏的患者术后易出现蝶窦炎。生长激素型腺瘤患者，术后蝶窦炎高发的原因可能为：（1）生长激素的过度分泌，可致鼻腔和蝶窦黏膜水肿、增生，切除肿瘤后，激素的高分泌状态短时间内尚不能完全缓解，且术中造成蝶窦黏膜的损伤，致水肿加重，导致黏膜黏液-纤毛系统功能障碍；（2）生长激素的过度分泌，使鼻甲肥大、蝶窦开口和蝶窦中隔增厚、颈内动脉间距变小、颈内动脉和海绵窦微血管增生，手术难度加大，术中蝶窦黏膜损伤较大，出血较多，术后易形成血凝块、囊泡和肉芽肿，致蝶窦口堵塞；（3）生长激素的过度分泌可能导致血糖升高，使机体免疫功能下降，易发生感染性疾病。由于各鼻窦相通，经鼻蝶入路手术后，其他鼻窦的炎症可扩散至蝶窦，且术前存在蝶窦炎者，其黏膜可能出现一系列的改变、功能受损，加之术中损伤，术后亦无法完全恢复，从而易致炎症发生。多次经鼻蝶入路手术者，鼻腔和蝶窦黏膜多次受损，功能严重下降，且术后易形成瘢痕及肉芽肿，导致蝶窦口堵塞，易继发蝶窦炎。术中出现脑脊液漏者，多因鞍底开窗过大、位置过高所致，为更好地显露鞍底，蝶窦黏膜和分隔切除过多，损伤加重，且为了避免术后出现脑脊液漏及颅内感染，术中鞍底重建所用材料增多，由于鞍底骨窗过大，缺乏有效支撑，容易出现脱落[12]，从而导致蝶窦口堵塞、引流不畅，导致蝶窦炎发生。当前新技术（如3D打印、神经导航、显微磨钻等）的使用可能使得手术更为精准，对蝶窦黏膜的损伤更小，鞍底重建更为容易，可降低术后蝶窦炎发生的概率。
少数哑铃型和（或）质地韧的垂体腺瘤，鞍上部分肿瘤下降至鞍内困难而易残留，可采取分期经鼻蝶入路手术。但是对于再次手术时机争议较大[13,14]。由于术后3个月左右，鞍上残瘤多满意沉降，此时的黏膜及增生及骨化尚不完全，为避免再次手术过多切除蝶窦黏膜和鞍底骨质、增加手术难度、造成较大的副损伤，建议再次手术时机以术后3个月左右为宜。
综上所述，生长激素型腺瘤、术前鼻窦炎、多次经鼻蝶入路手术史及术中脑脊液漏者，需加强抗感染及鼻腔护理，以降低术后蝶窦炎发生的概率。分期经鼻蝶入路垂体腺瘤切除再次手术的时机，以前次手术后3个月左右为宜。
所有作者均声明不存在利益冲突
