APL是由t（15；17）染色体易位产生嵌合致癌基因和蛋白早幼粒细胞白血病-维甲酸受体α（PML-RARα）导致未分化的早幼粒细胞大量扩增，是一种血液系统恶性增殖性疾病。全反式维甲酸（ATRA）通过与RARα受体结合，启动下游分化相关基因转录，使APL早幼粒细胞阶段的白血病细胞分化成熟，患者完全缓解（CR）率可达90%^[2]。尽管ATRA治疗APL取得了巨大的成功，但仍存在耐药和复发问题。20世纪80年代，上海血液学研究所将ATO联合ATRA治疗APL，其CR率达到95%以上，使APL从最凶险的白血病变成可治愈的疾病^[2]。ATRA靶向RARα诱导APL细胞分化，而ATO靶向PML-RARα诱导其在蛋白水平降解，二者实现了对同一个靶蛋白的联合靶向治疗，最终通过诱导细胞分化和凋亡治疗APL。

砷剂能与PML和PML-RARα直接结合，结合在PML锌指结构域的RBCC domain，引起PML和PML-RARα发生寡聚化并增加其与类泛素样蛋白（SUMO）E2结合酶UBC9、E3连接酶RNF4的相互作用，最终通过类泛素化、泛素化修饰后经蛋白酶体降解^[3]。ATO不仅能通过直接结合，还能通过产生活性氧（ROS）的间接途径降解PML和PML-RARα。ATO促进ROS产生，进而促进PML氧化和PML核体（NB）形成，从而使PML和PML-RARα类泛素化降解^[4]。

在APL中，少量的PML-RARα就能使白血病起始细胞（LIC）在体内自我更新，只有降解PML-RARα才能根除LIC。最近有研究发现ATO能够通过降解PML-RARα清除LIC^[5]。在诱导自噬方面，ATO促进PML-RARα与自噬衔接子p62/SQSMT1共定位，诱导PML-RARα经自噬途径降解^[6]。同时，ATO抑制mTOR，并减少了p70S6K蛋白的磷酸化^[7]。

CML是一种起源于骨髓造血干细胞、以粒系细胞慢性增殖为主要特征的恶性克隆性疾病。由t（9；22）（q34；q11）易位（又称费城染色体）产生BCR-ABL融合基因，其编码的融合蛋白具有持续的、异常活化的酪氨酸激酶活性，最终导致下游增殖相关信号异常活化，细胞恶性增殖。伊马替尼、达沙替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是CML的一线治疗药物，通过竞争性与激酶区的ATP结合口袋结合而发挥治疗作用，但TKI长期使用会使CML患者产生耐药和复发^[8]。

Wang等^[8]研究发现As₄S₄可诱导CML细胞凋亡和周期停滞，其BCR-ABL的相互作用机制与TKI不同，是通过翻译后修饰诱导BCR-ABL消除。并在CML细胞中观察到As₄S₄诱导的红系分化，研究表明As₄S₄通过下调细胞内ROS和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）诱导自噬，从而导致BCR-ABL的后续降解。

Mao等^[9]发现砷剂可以直接结合泛素E3连接酶c-CBL，结合位点是c-CBL锌指结构域的C381，砷剂通过上调c-CBL诱导BCR-ABL通过泛素-蛋白酶体途径降解。砷剂抑制了c-CBL的自泛素化及降解，细胞内未被降解的c-CBL促进了BCR-ABL在K1517位点的泛素化及降解。

成年人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）是由人类T细胞淋巴病毒Ι型（HTLV-1）引起的恶性淋巴系统增殖性肿瘤。HTLV-1可以编码病毒调控蛋白Tax、Rex、p30等，其中Tax、Rex对HTLV-1的复制和装配起关键作用。

砷剂已被用于治疗复发难治ATL，其与干扰素α（IFN-α）联合作用对癌蛋白Tax有负调控作用。ATO通过下调Tax使NF-κB失活，诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，从而发挥与IFN-α协同作用^[10]。Dassouki等^[11]研究证明，Tax降解是通过SUMO-PML-RNF4蛋白酶体途径。砷剂和IFN-α处理后，Tax通过4个SUMO相互作用基序募集到NB上，这个过程引起SUMO2/3共轭、RNF4募集和蛋白酶体依赖性降解。

MM是一种发生于B淋巴细胞的克隆性恶性肿瘤，其特征是骨髓中浆细胞恶性增殖并伴有单克隆免疫球蛋白的过度分泌，从而影响正常免疫球蛋白的生理作用。尽管一些新批准的药物（沙利度胺、来那度胺等）对MM患者有明显的治疗作用，但是大多数患者仍会复发。孙静等^[12]在临床试验中初步表明亚砷酸方案治疗复发难治MM取得了可靠疗效，未增加不良反应，性价比高。

作用机制包括：ATO通过内外源性凋亡途径可发挥诱导MM细胞凋亡的作用^[13]；ATO激活ROS生成和减少还原性谷胱甘肽（GSH），这一反应直接作用于线粒体，破坏线粒体膜电位而产生凋亡^[14]；蛋白组学方法分析发现，在MM细胞中14-3-3ξ是ATO诱导细胞凋亡的主要靶点，同时也诱导热休克蛋白（HSP）的表达和抑制泛素蛋白酶体途径（UPS）^[15]。

砷剂可诱导胃癌细胞凋亡、抑制其迁移和侵袭。Abudoureyimu和Muhemaitibake^[16]表明ATO上调细胞内第二信使环磷酸腺苷（cAMP）和减少蛋白激酶C（PKC）水平，从而诱导细胞凋亡。Yu等^[17]用不同浓度（0~15 μmol/L）ATO处理人胃癌细胞SGC-7901 24~72 h，发现ATO通过下调抗凋亡蛋白（Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR）及上调促凋亡蛋白（bax、Fas、caspase-8）诱导细胞凋亡。

Liu等^[18]研究证明ATO通过调节胃癌细胞中Cox-2、PGE2、基质金属蛋白酶2（MMP-2）表达来抑制迁移，并且ROS的增加在其中发挥关键作用。Kim等^[19]研究发现ATO通过诱导胃癌细胞中的SHP-1间接减弱STAT-3活性和上皮-间质转化（EMT），进而有效抑制细胞侵袭和肿瘤发生。

ATO对肝癌的治疗潜能，肝癌患者接受ATO作为治疗剂或增敏剂治疗后，显示出较少的肝外转移并延长了生存期^[20]。Wang等^[20]第1次在肝癌干细胞中鉴定ATO的直接下游因子为MCM7，ATO通过抑制SRF/MCM7复合物的转录活性下调MCM7，从而抑制肝癌干细胞增殖和转移。余桂芳等^[21]初步研究发现ATO具有抑制人肝癌细胞的侵袭、转移能力，其抑制作用可能与CD44v6蛋白的表达下调有关。

乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，乳腺导管部上皮发生细胞癌变是其主要病因，细胞癌变是由基因突变引起，突变基因包括人类表皮生长因子2（HER2）、BRCA1/2、p53等^[22]。其治疗手段包括外科手术、放射治疗和辅助化疗或激素治疗。

ATO诱导MCF-7乳腺癌细胞凋亡的作用机制，包括信号调节激酶ERK、p38和c-Jun N端激酶（JNK）、p53、bcl-2^[23,24]。除上述已确定的机制，Wang等^[25]还证实ATO可通过激活caspase-3和下调人eag相关基因（HERG）表达的HERG蛋白来诱导乳腺癌细胞凋亡。刘秋雨等^[26]研究发现，ATO通过负调控EGFR-HER2-Akt-MMP-9信号途径抑制HER2阳性乳腺癌细胞SKBR3迁移和侵袭。Zhang等^[27]初步证明了在乳腺癌细胞中，β-tubulin和丙酮酸激酶M2（PKM2）为砷的结合蛋白，从而引起构象的变化或封闭目标蛋白的活性位点，产生抗肿瘤作用。

Walker等^[28]证明了ATO以剂量依赖的方式抑制A549细胞中DNA合成，ATO通过激活caspase-3诱发细胞凋亡，并影响p38-MAP激酶途径。Zheng等^[29]用ATO处理5种小细胞肺癌（SCLC）细胞株后发现ATO在SCLC中诱导细胞死亡的机制主要取决于氧化还原稳态的改变，包括GSH消耗、H₂O₂积累和线粒体去极化。此外，bcl-2-Smac-XIAP-caspase-3介导的caspase依赖性途径和AIF介导的caspase非依赖性途径均参与诱导SCLC细胞凋亡和坏死。

Mao等^[30]研究证明ATO能够对非小细胞肺癌（NSCLC）细胞和小鼠发挥治疗作用，其机制是诱导肿瘤细胞自噬、抑制肿瘤细胞增殖。表皮生长因子受体（EGFR）的高表达或突变与NSCLC的发病密切相关，ATO能够与自噬通路的关键蛋白p62直接结合，促进了p62与EGFR的相互作用，最终介导EGFR通过自噬通路降解，发挥了对NSCLC的靶向治疗作用。