肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是浸润在肿瘤细胞周围的巨噬细胞，主要分为经典激活的巨噬细胞（M1型）和交替激活的巨噬细胞（M2型）两大类，总体呈现促进肿瘤细胞免疫逃逸的M2型巨噬细胞表型。随着对机体免疫功能研究的不断深入，研究发现TAM具有高度可塑性，可随着肿瘤微环境的变化而相互转化，在肿瘤发生、发展、侵袭和转移阶段都起着非常重要的作用，且其分型和数量也可能用作判断肿瘤预后的指标。因此TAM是一种可行的治疗癌症的潜在靶点，现就TAM在肿瘤发生、发展中的作用进行综述。
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肿瘤相关巨噬细胞（TAM）主要来源于血液中的单核细胞，在肿瘤中浸润，是构成肿瘤微环境（TME）的重要免疫细胞，参与调控肿瘤的多种复杂免疫反应，其数量与患者的预后密切相关[1]，所以靶向作用TAM很有可能成为治疗肿瘤的新策略。
TAM有两个主要来源，大部分TAM来源于外周血单核细胞（MDMS），这些细胞作为未成熟的单核细胞前体从骨髓中释放出来，在血液中循环，并迁移到不同的组织中分化[2]；还有很少一部分TAM来源于卵黄囊，并在特定组织定植的巨噬细胞（TRM），不同来源的TAM在功能和作用上的差别尚未明确[3]。
肿瘤细胞和基质细胞可以分泌多种细胞因子和趋化因子，这些因子可将巨噬细胞募集到肿瘤细胞周围。巨噬细胞具有高度异质性，当其被招募迁移至肿瘤间充质中后，可以通过改变自身的表型，来适应它们所处的微环境。现已明确起募集作用的主要因子有CC-趋化因子配体-2（CCL-2）、CCL-3、CCL-4、CCL-5、CCL-7、CCL-8、CCL-9、CCL-13、CCL-14、CCL-18、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素4（IL-4）、IL-10、IL-13、脂多糖、干扰素γ（IFN-γ）、转录生长因子β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、血小板源生长因子（PDGF）等。Hamilton[4]的研究说明，起募集作用的M-CSF，又称集落刺激因子1（CSF-1），是将巨噬细胞募集并极化成TAM的主要因子。李颜君等[5]认为，M-CSF与其受体（M-CSFR）结合，继而启动RAS、MAPK、PI3K、SATA、JAK等信号通路，发挥募集巨噬细胞的作用。已有研究证实，在多种肿瘤模型中使用针对M-CSF的阻断剂单克隆抗体（MAb）阻断M-CSF/M-CSFR向TAM的信号传递时，TAM数量显著减少[6]。此外，在许多实体恶性肿瘤中，细胞外基质分泌的透明质酸（HA）[7]、凝血因子X（FX）[8]、内皮缺氧诱导因子1α（HIF-1α）[9]，也可以起到募集TAM的作用。
TAM的极化不是一个确定的过程，由于TME复杂性和巨噬细胞的高度可塑性，根据癌症类型和肿瘤分期，TAM可以表现出巨大的功能和表型的多样性。TAM可以通过细胞表面标记及其功能表型来识别。
TAM可分为两大类，分别是M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞[10]。M1型巨噬细胞（又称经典激活的巨噬细胞）在体外被IFN-γ、脂多糖和GM-CSF（也称为CSF-2）激活，分泌促炎介质，如IL-1、IL-12、IL-18、IL-23和TNF。在表型上，M1型巨噬细胞高表达主要组织相容性复合体Ⅱ（MHC-Ⅱ）、CD68标志物以及CD80和CD86共刺激分子。M1型TAM的主要作用是破坏病原体和驱动1型T辅助细胞（Th1）反应[11]，具有对微生物和肿瘤细胞的细胞毒性活性。M2型巨噬细胞（又称替代激活的巨噬细胞），被IL-4或M-CSF激活，产生精氨酸酶-1（Arg-1）[12]。M2型巨噬细胞通过分泌IL-10等抗炎细胞因子，产生抗炎反应，参与肿瘤血管的生成和细胞外基质的重塑，还可以通过下调M1型巨噬细胞介导的功能和适应性免疫来控制炎症反应，发挥促肿瘤进展的作用[13]。
有研究发现TME非常复杂，而TAM也并非只有M1和M2两种表型。2014年多位研究人员发现存在M1和M2以外的巨噬细胞表型[14]；2017年有研究指出，经典的M1和M2分类只适用于体内的TAM，因此Murray等[14]也提出根据细胞表面蛋白对于TAM进行区分更有研究意义。
总体来说，现在应用最广泛的仍然是最经典的M1和M2分型，并且普遍认可TAM呈现的是促肿瘤进展的M2型巨噬细胞的表型。同时我们期待更先进的方法来全面地界定TAM，以便可以针对不同表型的TAM进行更准确地杀伤。
从肿瘤到恶性肿瘤的进展部分是由于免疫监测的失败。在早期阶段，巨噬细胞识别恶性细胞并将其抗原呈递给免疫系统的效应器，起到抑制肿瘤进展的作用；在后期，TAM通过刺激肿瘤生长、血管生成、转移和免疫抑制在肿瘤进展中发挥促进作用。
TAM在肿瘤血管形成中起着关键作用。TAM激活血管内皮细胞上表达的血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2），VEGFR-2与配体VEGF结合，同时TAM通过产生基质金属蛋白酶（MMP）和组织蛋白酶（cathepsins）降解基底膜，分泌促血管生成生长因子，如VEGF、血小板衍生因子（PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（FGF）和趋化因子CCL-2和CXCL8，维持癌细胞生长提供必要的血管网络[15]。此外，MMP降解肿瘤细胞周围的组织基质，释放肝素结合的生长因子，如VEGF-A，进一步支持血管生成[16]。与正常血管相比，肿瘤血管通常是异常且不成熟的，为癌细胞转移创造了先决条件[17]。
TAM通过两种方式促进淋巴管生成，第一种是与它们参与血管生成的方式相同，旁分泌信号分子，如VEGF-A、VEGF-C、PDGF、bFGF、TNF-α、MMP-2、MMP-9、促血管生成素-2（Ang-2）、TGF-β等，其中最重要的淋巴管生成因子是VEGF-C[18]。第二种方式是TAM分化成淋巴管内皮细胞（LEC），Shimizu等[19]认为M2型巨噬细胞可能是淋巴管内皮祖细胞的来源。TAM产生的MMP-2可以促进LEC通过胶原纤维的迁移；其产生的MMP-9可以间接地调节淋巴管上皮细胞的生成。TAM还能产生纤溶酶和尿激酶型纤溶酶原激活物（UPA），调节基质重塑和生长因子激活，同时纤溶酶可激活淋巴管生长因子VEGF-C，进一步促进肿瘤淋巴管的生成[20]。淋巴管生成是淋巴管和区域淋巴结转移的初始步骤。
TAM在肿瘤免疫抑制中的作用是多方面的。TAM产生多种免疫抑制因子和趋化因子，如IL-6、IL-10、TNF-α、TGF-β等，减少抗原提呈和阻碍T细胞功能，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控[21]。有研究发现，在TME中，TAM能刺激成纤维细胞分泌TGF-β信号，使成纤维细胞转分化为活化表型肌成纤维细胞，又称为癌症相关成纤维细胞（CAF），CAF在抗肿瘤免疫反应过程中直接和间接地调节效应T细胞功能，是形成免疫抑制性肿瘤微环境的一个因素[22]。TAM还能通过激活酪氨酸和丝氨酸磷酸化活化JAK-STAT3信号通路，提高肿瘤细胞对缺氧环境的耐受[23]，同时肿瘤细胞和TAM在缺氧环境中产生的乳酸升高TME的pH值，也有助于免疫抑制[24]。TAM产生TNF-α促进肿瘤糖酵解，而且肿瘤细胞的缺氧和糖酵解可干扰T细胞浸润，从而抑制细胞毒性T细胞的功能[25]。
肿瘤的进展不仅基于恶性细胞的生长，而且还取决于TME成分的变化，TME是一个包含多个细胞和细胞因子的复杂系统，主要由巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突细胞、中性粒细胞和髓源性抑制细胞（MDSC）等组成[26]。TAM目前是TME中研究最广泛的炎症细胞[27]，TAM表达的配体可能抑制肿瘤浸润的NK细胞和T细胞的抗肿瘤活性，并通过MDSC、肿瘤相关的树突细胞和中性粒细胞协同促进免疫抑制的TME[28]。
氧分压降低是TME的典型特征，TAM可以通过激活糖酵解、脂肪酸合成、改变其三羧酸循环等方式，发生与肿瘤细胞类似的代谢变化，与肿瘤细胞直接竞争葡萄糖等营养物质；TAM随后使用替代代谢物（如谷氨酰胺），增加脂肪酸的摄取和合成，来为TCA循环提供能量。这一过程导致乳酸、一氧化氮、活性氧、活性氮物种（RNS）和前列腺素（prostaglandins）等其他代谢副产物增加，使TME中氧分压进一步降低[10]。
靶向TAM的抗肿瘤治疗具有极大的临床意义，主要有三种疗法，分别是抑制巨噬细胞的募集、消耗TAM以及促进TAM的抗肿瘤转化。
首先，可以通过抑制最经典的CCL-2、CCR-2信号通路，应用CCL-2抑制剂，减少巨噬细胞的募集和浸润，控制肿瘤的生长。针对这一信号通路的还有CCR-2抑制剂，因为CCR-2是多种巨噬细胞趋化蛋白和募集途径的受体，因此理论上CCR-2抑制剂比CCL-2抑制剂治疗效果要好[28]。其次，靶向CSF-1和CSF-1R也是一种有效的抗肿瘤途径。CSF-1除了参与TAM募集，还促进TME内TAM的M2型极化[5]；而CSF-1R仅在髓系细胞上表达，CSF-1R抑制剂可以通过提高抗肿瘤免疫反应，来增强化疗和放射治疗的疗效[29]。
TAM的消耗主要有两种，一种是减少血液中单核细胞的数量，另一种是减少肿瘤组织中已经存在的巨噬细胞的数量。抗程序性死亡受体配体1（PD-L1）可以避免PD-L1与程序性死亡受体1（PD-1）的相互作用，进而促进TAM凋亡，该治疗方法总体耐受性良好，不良反应如脱发、心脏不良反应和神经系统不良反应的发生率低，并发症少。破骨细胞介导的骨吸收抑制剂双膦酸盐，可以通过损害TAM线粒体功能和抑制蛋白质的烯基化来诱导巨噬细胞的凋亡。一些用甘露糖修饰的纳米脂质体载体和PLGA纳米颗粒载体，特异性靶向在M2型巨噬细胞中高度表达甘露糖受体（CD206），可以做到精准杀伤M2型巨噬细胞，且对机体不良反应小[30,31]。
随着研究的深入，TAM在肿瘤发生发展中的作用及机制日趋明晰，我们认为靶向作用TAM很有可能成为一种新型治疗肿瘤的方法，是恶性肿瘤治疗领域非常有前景的研究方向。目前关于TAM的研究主要集中在如何促进M2型TAM向M1型转化。鉴于TAM是通过多种途径在肿瘤发生发展中起着重要作用，不同作用之间是否还有相互调控关系。靶向TAM治疗策略与目前常用的放化疗、抗肿瘤血管、小分子靶向药、免疫治疗等多种疗法能否联合、联合方式，这些都值得我们后续更深入地研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
