探讨子宫颈癌顺铂同步调强适形放疗中骨盆骨受照剂量体积参数与急性骨髓抑制的相关性，为放疗计划的制订提供处方限值。
分析宁德师范学院附属宁德市医院2017年11月至2020年1月接受顺铂同步调强适形放疗的40例子宫颈癌患者临床资料。分析骨盆骨接受5、10、15、20、25、30、35、40、45、50 Gy剂量照射的体积占全骨盆骨体积的百分比（即V5 Gy、V10 Gy、V15 Gy、V20 Gy、V25 Gy、V30 Gy、V35 Gy、V40 Gy、V45 Gy、V50 Gy）、最大剂量（Dmax）、最小剂量（Dmin）、平均剂量（Dmean）与发生≥3级急性骨髓抑制的相关性，应用logistic多元回归分析≥3级急性骨髓抑制影响因素，采用受试者工作特征（ROC）曲线分析影响因素判断≥3级急性骨髓抑制发生的效能。
≥3级急性骨髓抑制发生率为47.5%（19/40）。≥3级和<3级急性骨髓抑制患者间，骨盆骨V5 Gy [（96.0±2.9）%比（93.4±3.5）%]、V10 Gy[（90.6±5.0）%比（87.5±4.0）%]、V15 Gy[（86.2±5.8）%比（83.0±4.2）%]、V20 Gy[（78.8±6.1）%比（74.6±4.5）%]、V50 Gy[（15.8±7.1）%比（10.2±7.1）%]、Dmax[（6 376±524）cGy比（5 813±668）cGy]及Dmean[（3 441±255）cGy比（3 239±240）cGy]差异均有统计学意义（均P<0.05）。logistic多元回归分析显示，骨盆骨V5 Gy为≥3级急性骨髓抑制发生的危险因素（OR＝3.108，95% CI 1.101～8.768，P＝0.032）。经ROC曲线分析，骨盆骨V5 Gy的最佳临界值为96.9%，曲线下面积为0.709。
子宫颈癌顺铂同步调强适形放疗时，骨盆骨V5 Gy为≥3级急性骨髓抑制发生的危险因素；制定放疗计划时将骨盆骨V5 Gy控制在96.9%以下可能减少≥3级急性骨髓抑制的发生。
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同步放化疗目前已成为中晚期子宫颈癌治疗的标准方案[1]。全盆腔放疗配合腔内后装放疗是中晚期子宫颈癌放疗的主要手段[2]。随着放疗技术的发展及放疗仪器的改进，调强适形放疗（IMRT）已成为近年来发展迅速且应用逐渐普及的放疗技术，与常规放疗、三维适形放疗相比，IMRT通过增加入射野，在尽量提高肿瘤受照剂量的同时，可使正常组织受照剂量得到分担，减轻正常组织不良反应。随着入射方向的增加，受照射骨盆的体积明显增加，Mell等[3]研究显示，人体主要由颅骨（12%）、胸椎（14%）、腰椎（11%）、髋骨（22%）、骶骨（14%）、股骨头和股骨颈（4%）等造血，而子宫颈癌行IMRT时主要照射盆腔淋巴结引流区，低位腰椎（第5腰椎）及骨盆骨不可避免地受到照射，若有腹主动脉旁淋巴结转移时，上界需照射至肾静脉水平，此时几乎全部腰椎都有可能位于照射野内，51%的造血骨骼可能受到照射。为减少患者放化疗过程中骨髓抑制的发生及减轻其严重程度，缓解患者的经济负担，改善生命质量，为子宫颈癌IMRT计划设计中的骨髓受照剂量、体积限值提供建议，本研究对子宫颈癌顺铂同步IMRT的盆腔骨受照剂量与骨髓抑制的相关性进行分析，现报道如下。
纳入标准：（1）根据患者的主诉、病史、症状、妇科检查、影像学检查及子宫颈肿物活组织病理检查明确诊断为子宫颈癌国际妇产科联盟（FIGO）Ⅰ～ⅢB期；（2）Karnofsky评分≥80分；（3）年龄35～60岁；（4）无明确或可疑的腹腔淋巴结转移，不需要延伸野放疗；（5）盆腔阳性淋巴结短径≤2 cm；（6）白细胞计数>4.0×109/L，血小板计数>100×109/L，且肝、肾功能正常。排除标准：（1）存在其他影响放化疗效果的严重疾病；（2）一般状况较差，Karnofsky评分<80分；（3）治疗方案不宜选择顺铂同步放化疗者。
收集宁德师范学院附属宁德市医院肿瘤放射治疗科2017年11月至2020年1月收治的符合纳入及排除标准的40例子宫颈癌患者。每例患者均完善胸腹部CT平扫、盆腔磁共振平扫+增强扫描检查，由两位以上副主任医师行妇科检查，并予子宫颈肿物活组织病理检查确诊，依据FIGO分期标准准确分期。患者中位年龄56.5岁（35～60岁）；病理类型：鳞状细胞癌39例，腺鳞癌1例；临床分期：ⅠB期4例，ⅡA期6例，ⅡB期23例，ⅢA期1例，ⅢB期6例。本研究为观察性研究，获得宁德师范学院附属宁德市医院伦理委员会批准（批准文号：20180608），所有患者对本课题研究目的及具体内容均知情同意并签署知情同意书。
采用6 MV X线行IMRT。患者放疗定位前保持膀胱一定充盈度，仰卧位，双手抱头，真空袋及热塑膜固定。采用飞利浦大孔径CT仪扫描（层厚为5 mm），上至横膈面水平，下至坐骨结节下缘下5 cm。扫描后将图像传至美国瓦里安公司VARIAN eclipse计划系统。勾画靶区：依据CT图像显示，勾画盆腔阳性淋巴结（短径≥1 cm的淋巴结）的大体肿瘤体积（GTVnd）；临床靶体积（CTV）上界至腹主动脉分叉，下界至闭孔下缘（根据阴道受侵情况延长下缘：若无阴道侵犯，靶区包括阴道3 cm；若有阴道侵犯，靶区下界扩至肿瘤下界下2 cm），并包括全子宫、子宫旁组织及髂总、髂内、部分髂外、骶前、闭孔淋巴结引流区。计划临床靶体积（CTV-P）为CTV外扩7 mm；GTVnd包括双侧髂血管旁、闭孔等盆腔肿大淋巴结；计划淋巴结大体肿瘤体积（GTVnd-P）为GTVnd外扩7 mm，勾画正常组织，包括膀胱、股骨头、小肠、直肠、被研究的骨盆骨。以PTV几何中心为射野中心，应用直线加速器电动多叶光栅制订放疗计划，具体靶区剂量：CTV-P总剂量4 600 cGy，200 cGy/次，分23次；GTVnd-P为6 000～6 600 cGy。腔内后装治疗在盆腔外照射剂量达3 000 cGy后开始，单次剂量600～700 cGy，总剂量3 300～3 600 cGy，外照射加后装治疗使A点（阴道穹窿垂直向上2 cm与子宫中轴线外2 cm的交叉点）剂量达到8 100～8 400 cGy。腔内后装治疗时阴道填塞纱布，以尽量推开膀胱与直肠，减少其受量。后装当天不进行外照射。危及器官剂量限制：直肠50 Gy剂量照射的体积比（V50 Gy）<50％，膀胱V50 Gy<50％，股骨头V50 Gy<5%，小肠最大受照剂量（Dmax）≤5 000 cGy。治疗计划完成并确认合格后复位，并拍摄射野证实片，与定位图像吻合后开始放疗。
全部被研究的骨盆骨包括以下部位，（1）髂骨：从双侧髂嵴上缘至双侧股骨头上缘水平；（2）第5腰椎及骶尾椎：从第5腰椎上缘至尾椎下缘；（3）低位盆腔：双侧股骨头上缘水平以下的低位盆腔水平，包括耻骨、坐骨、髋臼；（4）近端股骨：从股骨头上缘水平至大转子，包括股骨头、股骨颈及上段股骨。
顺铂40 mg/m2静脉滴注，第1、8、15、22、29、36天；化疗同时予辅助抗肿瘤、增强免疫力、止吐、护胃、水化等治疗。
每周对患者查两次血常规，分别为化疗前1天和每次化疗后的第3天。记录每周监测血常规中的白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板，判断最严重的骨髓抑制程度，按照美国肿瘤放疗协作组（RTOG）急性放射反应分级标准进行骨髓抑制分级。放化疗过程出现骨髓抑制后干预方法如下，（1）1级骨髓抑制：予口服升白细胞药物，如复方皂矾丸、利可君片；（2）2、3级骨髓抑制：连续3～5 d皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子300 μg及口服升白细胞药物；（3）4级骨髓抑制：停止放化疗，骨髓抑制纠正后继续放疗。
根据剂量体积直方图（DVH）记录剂量学参数，包括骨盆骨受照的平均剂量（Dmean）、Dmax、最小剂量（Dmin）以及骨盆骨接受5、10、15、20、25、30、35、40、45、50 Gy剂量照射的体积占全骨盆骨体积的百分比，即V5 Gy、V10 Gy、V15 Gy、V20 Gy、V25 Gy、V30 Gy、V35 Gy、V40 Gy、V45 Gy、V50 Gy。
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差（
±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。采用logistic多元回归模型分析与≥3级急性骨髓抑制相关的因素；采用受试者工作特征（ROC）曲线判断发生≥3级急性骨髓抑制影响因素的临界值、曲线下面积及诊断效能。以P<0.05为差异有统计学意义。
40例患者中，2例（5.0%）未发生骨髓抑制，1、2、3、4级急性骨髓抑制分别有3例（7.5%）、16例（40.0%）、18例（45.0%）、1例（2.5%）。≥2级急性骨髓抑制发生率为87.5%（35/40），≥3级急性骨髓抑制发生率为47.5%（19/40）。
≥3级及<3级急性骨髓抑制患者间V5 Gy、V10 Gy、V15 Gy、V20 Gy、V50 Gy、Dmean、Dmax差异均有统计学意义（均P<0.05）（表1）。
子宫颈癌顺铂同步调强适形放疗患者不同分级急性骨髓抑制组间骨盆骨受照剂量体积参数比较（
±s）
子宫颈癌顺铂同步调强适形放疗患者不同分级急性骨髓抑制组间骨盆骨受照剂量体积参数比较（±s）
| 组别 | 例数 | V5 Gy（%） | V10 Gy（%） | V15 Gy（%） | V20 Gy（%） | V25 Gy（%） | V30 Gy（%） | V35 Gy（%） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ≥3级急性骨髓抑制组 | 19 | 96.0±2.9 | 90.6±5.0 | 86.2±5.8 | 78.8±6.1 | 70.8±6.6 | 62.9±6.7 | 54.3±6.5 |
| <3级急性骨髓抑制组 | 21 | 93.4±3.5 | 87.5±4.0 | 83.0±4.2 | 74.6±4.5 | 67.2±5.6 | 59.5±6.8 | 50.8±8.2 |
| t值 | 2.478 | 2.137 | 2.068 | 2.438 | 1.894 | 1.562 | 1.482 | |
| P值 | 0.018 | 0.039 | 0.045 | 0.020 | 0.066 | 0.127 | 0.147 |
| 组别 | 例数 | V40 Gy（%） | V45 Gy（%） | V50 Gy（%） | Dmean（cGy） | Dmax（cGy） | Dmin（cGy） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ≥3级急性骨髓抑制组 | 19 | 43.8±6.7 | 31.7±6.6 | 15.8±7.1 | 3 441±255 | 6 376±524 | 208±183 |
| <3级急性骨髓抑制组 | 21 | 40.2±8.9 | 28.2±8.2 | 10.2±7.1 | 3 239±240 | 5 813±668 | 130±55 |
| t值 | 1.434 | 1.509 | 2.526 | 2.581 | 2.977 | 1.806 | |
| P值 | 0.160 | 0.140 | 0.016 | 0.014 | 0.005 | 0.085 |
注：Vx Gy为骨盆骨接受x Gy剂量照射的体积占全骨盆骨体积的百分比；Dmean为骨盆骨受照的平均剂量；Dmax为骨盆骨受照的最大剂量；Dmin为骨盆骨受照的最小剂量
logistic多元回归分析显示，骨盆骨V5 Gy为≥3级急性骨髓抑制发生的危险因素（P<0.05）（表2）。
子宫颈癌顺铂同步调强适形放疗患者≥3级急性骨髓抑制发生的logistic多元回归分析结果
子宫颈癌顺铂同步调强适形放疗患者≥3级急性骨髓抑制发生的logistic多元回归分析结果
| 因素 | β估计值 | 标准误 | Wald值 | P值 | OR值 | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| V5 Gy | 1.134 | 0.529 | 4.587 | 0.032 | 3.108 | 1.101～8.768 |
| V10 Gy | -0.166 | 0.513 | 0.105 | 0.746 | 0.847 | 0.310～2.314 |
| V15 Gy | -0.763 | 0.523 | 2.129 | 0.145 | 0.466 | 0.167～1.299 |
| V20 Gy | 0.629 | 0.322 | 3.816 | 0.051 | 1.876 | 0.998～3.526 |
| V50 Gy | -0.003 | 0.155 | 0.000 | 0.986 | 0.997 | 0.736～1.351 |
| Dmax | 0.003 | 0.002 | 3.553 | 0.059 | 1.003 | 1.000～1.006 |
| Dmean | -0.002 | 0.007 | 0.097 | 0.755 | 0.998 | 0.984～1.012 |
注：Vx Gy为骨盆骨接受x Gy剂量照射的体积占全骨盆骨体积的百分比；Dmax为骨盆骨受照的最大剂量；Dmean为骨盆骨受照的平均剂量
经ROC曲线分析，V5 Gy判断≥3级急性骨髓抑制发生的最佳临界值为96.9%，曲线下面积为0.709（图1），提示患者放疗计划中V5 Gy≥96.9%时更易发生≥3级急性骨髓抑制。V5 Gy为96.9%时，判断≥3级急性骨髓抑制发生的灵敏度、特异度、准确度、阳性似然比、阴性似然比分别为85.7%（18/21）、47.4%（9/19）、67.5%（27/40）、1.629、0.301。本组40例患者中，V5 Gy≥96.9%患者≥3级急性骨髓抑制的发生率高于V5 Gy<96.9%患者[75.0%（9/12）比35.7%（10/28）]，差异有统计学意义（χ2＝5.199，P＝0.023）。
注：V5 Gy为骨盆骨接受5 Gy剂量照射的体积占全骨盆骨体积的百分比
子宫颈癌是全球女性中第二常见的恶性肿瘤[4,5,6]，仅次于乳腺癌，居我国女性生殖系统恶性肿瘤的首位。近年来子宫颈癌发病年龄趋于年轻化[7]，人乳头瘤病毒（HPV）感染已被公认为是引起子宫颈癌及其癌前病变的主要原因[8]。随着放疗及定位设备、治疗技术的改进，子宫颈癌的放疗逐渐从常规前后对穿照射、四野盒式放疗、三维适形放疗过渡为IMRT，并取得了良好的治疗效果[9]。
基于患者要获得较长的生存期及提高生命质量的要求，对不良反应的预防及安全性管理显得尤为重要。目前国内外多致力于子宫颈癌放化疗不良反应的研究[10,11,12,13]。有研究报道，放疗所导致的血液学不良反应与骨髓受照剂量、体积及所接受的同步化疗方案相关[14,15]。
子宫颈癌同步放化疗过程中，骨盆受照及化疗药物的细胞毒作用对骨髓造血功能有协同影响，大部分患者在治疗过程中不可避免地出现骨髓抑制。3～4级骨髓抑制明显影响患者的生命质量，动摇了患者坚持治疗的决心以及对治疗效果的信心，故我们以≥3级急性骨髓抑制为界，研究通过治疗前限制受照骨盆骨的受照剂量，尽可能地避免严重骨髓抑制的发生。本研究发现，V5 Gy、V10 Gy、V15 Gy、V20 Gy、V50 Gy、Dmax、Dmean与≥3级急性骨髓抑制的严重程度有关，而骨盆骨V5 Gy是≥3级急性骨髓抑制发生的危险因素，V5 Gy≥96.9%时更容易出现≥3级急性骨髓抑制。但骨盆骨包括很多部分，在子宫颈癌外照射中受照剂量的权重并不同，如相对于近端股骨，第5腰椎及骶尾椎更容易受到大剂量照射，受照射的体积比更高。本研究入组病例较少，仅对全部骨盆骨受照不同剂量照射的参数与急性骨髓抑制的相关性进行分析，若将骨盆骨不同部位分别分析可能更有意义。本课题组今后将对各部位骨盆骨受照剂量体积参数进一步统计分析并增加病例，以进一步验证本研究结果，以期在子宫颈癌制订放疗计划前先将骨盆骨作为危及器官并对其受照剂量体积参数进行限制，使患者在减少不良反应方面获益。
所有作者均声明不存在利益冲突
