JMJD5属于JMJD蛋白家族，与肿瘤的发生密切相关。JMJD5在一些肿瘤中发挥致癌作用，如口腔癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和非典型脑膜瘤，促进癌细胞的增殖、迁移和侵袭。然而JMJD5在一些肿瘤中不仅发挥致癌作用也发挥抑癌作用，如在膀胱癌中可抑制膀胱癌的转移；在肝癌中，一方面促进乙型肝炎病毒（HBV）的复制，另一方面却抑制癌细胞的生长；在肺癌中，一方面促进癌细胞的增殖，另一方面却促进微管的稳定从而抑制癌细胞转移。文章阐述JMJD5在肿瘤中的相关机制，以期为肿瘤防治提供新的靶点。
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表观遗传调控在肿瘤的发生、发展中具有重要意义，JMJD蛋白家族主要是表观遗传调节蛋白，在人类由33个成员组成。JMJD5是JMJD家族的一员，也被称为KDM8，在不同肿瘤中发挥"双刃剑"作用，有望成为新的肿瘤治疗靶点，因此了解JMJD5在各肿瘤中的功能及作用机制极为重要。现对JMJD5与肿瘤之间的关系和JMJD5在肿瘤中亟待解决的问题以及未来的研究方向进行阐述。
根据GeneCards数据库检索，JMJD5定位于16号染色体（16p12.1），含18 820个碱基。JMJD5在人体内有两种亚型，即亚型1和亚型2，分别含有454和416个氨基酸残基[1]。JMJD5在C端区域包含JMJC结构域，其后是一个由混合螺旋和β折叠拓扑结构组成的结构延伸[2,3]。在JMJD5的结构中发现了保守的H-X-D/E-Xn-H基序，由His321、Asp323和His400组成，为结合Ni2+提供了化学基团[1]。
研究表明，JMJD5在口腔鳞状细胞癌中表达升高，敲降JMJD5可降低细胞活力、肿瘤生长、迁移和侵袭能力。Thiery等[4]研究表明，上皮-间充质转化（EMT）是肿瘤转移过程中最早发生的事件，在此过程中，癌细胞失去了极性和细胞间的连接，获得了移动性和侵袭性增强的间质表型。在口腔癌中，JMJD5介导转移的机制包括：（1）JMJD5通过增强slug、NF-κB和twist的表达，从而诱导EMT的发生[5,6]；（2）JMJD5通过减少组织金属蛋白酶抑制剂而增加基质金属蛋白酶2（MMP-2）、MMP-9的表达，MMP-2、MMP-9可加强细胞外基质（ECM）水解，潜在地影响细胞刚性，从而导致癌细胞较强的侵袭能力[5,7,8]。另一方面，JMJD5可以调节口腔癌细胞的凋亡。凋亡内在途径中，JMJD5表达增强时bcl-2和bcl-xL表达增加，bax表达减少，caspase-3、caspase-9表达受到抑制，细胞凋亡受到抑制。凋亡外在途径中，随着JMJD5增加，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体与促凋亡受体（包括DR4和DR5）结合被抑制，减少caspase-3、caspase-8的表达，从而抑制凋亡[5]。此外，p53可以启动DNA修复，导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡[9]。研究发现在口腔癌中，JMJD5也通过抑制p53来抑制细胞凋亡[5]。水飞蓟宾通过下调JMJD5的表达来抑制口腔癌细胞的增殖[10]。因此JMJD5可以作为口腔癌预防和预后的重要靶点。
Wang等[11]研究发现，61%前列腺癌组织JMJD5高表达，而且与预后不良相关。实验表明，敲除JMJD5基因对前列腺癌细胞增殖有抑制作用，对雄激素受体（AR）阴性的前列腺癌细胞也有抑制作用。去势后，转染JMJD5的前列腺癌细胞继续生长，表明JMJD5的高表达与前列腺癌细胞的恶性转化有关，并且有可能引起去势抵抗。其机制可能包括以下两方面：（1）丙酮酸激酶M2（PKM2）是调节细胞糖酵解代谢的关键酶。在糖酵解的最后一步，催化磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸和ATP，即使在氧气存在的情况下，大多数癌细胞仍可发生糖酵解，使它们产生能量，称为Warburg效应[12]。实验表明，在前列腺癌细胞中，JMJD5能与PKM2结合，并促进胞质四聚体PKM2向进入细胞核的二聚体或异二聚体转化，上调Warburg效应[11,13]。（2）Wang等[11]分析表明，在去雄激素条件下，JMJD5与AR聚集到AAA+核协同调控癌症相关蛋白（ANCCA）位点的增强子区域，增强ANCCA的表达。同时，JMJD5和ANCCA聚集到zeste基因增强子的人类同源物2（EZH2）的启动子上并增强其表达，EZH2促进雄激素非依赖性生长，扮演着AR共激活因子的角色。以上证明JMJD5在前列腺癌中发挥癌基因的作用，可能为潜在的治疗靶点。
乳腺癌中JMJD5表达增加，与乳腺癌预后不良有关。研究发现JMJD5的高表达与乳腺癌的临床分期、组织学分级、雌激素受体阴性及淋巴结转移密切相关，均为不良预后因素[14]。
Peinado等[15]表明锌指转录因子（Snail）是E钙黏蛋白的抑制因子，也是EMT的关键诱导因子。乳腺癌细胞中，JMJD5通过催化Snail启动子上的H3K36me2去甲基化，激活Snail的表达，进而促进乳腺癌细胞转移[14]。Hsia等[16]研究发现，在乳腺癌中，敲降JMJD5基因可使细胞周期蛋白A1（cyclin A1）水平降低，cyclin A1对于细胞周期G2/M期是必需的。所以JMJD5通过激活cyclin A1促进乳腺癌细胞增殖。
JMJD5在肿瘤的发生中不仅有致癌作用，有时也有抑癌作用。曾宪涛等[20]发现在膀胱癌中，JMJD5高表达的患者生存期更长。结果提示，JMJD5主要通过调节EMT抑制膀胱癌细胞的转移，在肝癌和肺癌中发挥"双刃剑"的作用。
近80%的肝癌标本中，JMJD5的表达至少下调2倍；JMJD5低表达肝癌患者的总生存期低于JMJD5高表达患者[21]。p21在正常细胞中发挥细胞周期抑制剂和抗增殖效应的作用[22]。Wu等[21]研究发现，p21水平在JMJD5被敲除后降低至少2倍。因此JMJD5通过调控p21从而抑制肝癌细胞增殖和细胞周期的进展。Kouwaki等[23]研究表明，当敲降JMJD5后，乙型肝炎病毒（HBV）表达降低。JMJD5通过Gly135与HBV X蛋白的相互作用促进HBV的复制。综上，JMJD5可以通过p21发挥抑制肝癌细胞增殖作用，也可以通过促进HBV的复制而对肝癌产生不利影响。
在口腔癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和AMS中，JMJD5起致癌作用；在膀胱癌中，JMJD5起抑癌作用；在肝癌和肺癌中，JMJD5起"双刃剑"作用。由此可见，JMJD5在肿瘤中的机制非常复杂。可能与以下两点有关：（1）JMJD5在肿瘤中的不同作用可能与亚细胞定位有关，如在细胞核和细胞质中，JMJD5可能发挥不同的作用；（2）JMJD5可能在肿瘤中激活其他既存的致癌基因或者抑癌基因，从而发挥不同的作用。
鉴于JMJD5在肿瘤中的复杂作用，为未来研究提供了一些启示：（1）将依据JMJD5在肿瘤中相关机制而研发的促进或抑制JMJD5表达的药物运用到相关肿瘤中，实现理论到实践的过渡；（2）进一步探究JMJD5在其他癌症中的作用机制；（3）进一步分析JMJD5在各肿瘤中的机制主要影响肿瘤发生的哪一阶段，以此更好地以JMJD5为靶点对肿瘤进行针对性治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突
